上海2022年12月12日 /美通社/ -- 北京時(shí)間2022年12月11日，君實(shí)生物（1877.HK，688180.SH）宣布，由公司自主研發(fā)的全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的抗腫瘤抗BTLA單抗tifcemalimab（TAB004/JS004）在2022年第64屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上以壁報(bào)形式（#1613）更新了其在復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者中進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)。
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的宋玉琴教授表示："如今，PD-1抑制劑已廣泛應(yīng)用在淋巴瘤尤其是復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）治療領(lǐng)域，然而一旦失敗便無標(biāo)準(zhǔn)治療，臨床亟需新的治療手段。通過研究，我們發(fā)現(xiàn)這類患者在接受tifcemalimab與特瑞普利單抗聯(lián)合治療后有望再次獲益，并且也觀察到這一療法與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的類似之處，一旦起效可能為患者帶來長(zhǎng)期生存。期待tifcemalimab在后續(xù)研究中的表現(xiàn)，為更多淋巴瘤患者帶來新選擇！"
君實(shí)生物全球研發(fā)總裁鄒建軍博士表示："作為一款‘全球新'藥物，tifcemalimab在早期臨床試驗(yàn)中顯示出的安全性和療效令人期待。特別是此次ASH年會(huì)上發(fā)表的更新數(shù)據(jù)，更突顯出tifcemalimab與特瑞普利單抗的雙免疫療法治療對(duì)于抗PD-1單抗耐藥的復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者頗具前景，值得進(jìn)一步評(píng)估。此外，我們?cè)趯?shí)體瘤患者中也看到了這項(xiàng)聯(lián)合方案突出的安全性和有效性，期待在后續(xù)開展的研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。"
今年6月，tifcemalimab在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上首次展示了用于淋巴瘤與實(shí)體瘤治療的早期臨床成果，成為BTLA靶點(diǎn)藥物在腫瘤領(lǐng)域重要的里程碑事件。本次在ASH年會(huì)上公布的是其淋巴瘤研究的更新結(jié)果。這項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增I期研究（NCT04477772），首次評(píng)估了tifcemalimab單藥或聯(lián)合特瑞普利單抗（抗PD-1單抗）在復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者中的安全性和有效性。主要研究者是來自哈爾濱血液病腫瘤研究所的馬軍教授和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的朱軍教授，由宋玉琴教授作為研究展示作者。
截至2022年10月26日，研究共納入63例復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者，包括43例霍奇金淋巴瘤（HL）患者和20例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。其中，單藥治療組25人，包括單藥劑量遞增部分9人，單藥劑量擴(kuò)展部分16人，聯(lián)合治療組38人，包括聯(lián)合劑量遞增部分6人，聯(lián)合劑量擴(kuò)展部分32人。納入患者先前治療線的中位數(shù)為4，其中73%（46例）的患者曾接受過抗PD-1/L1抗體治療。
在安全性和耐受性方面，截至數(shù)據(jù)截至日，研究在單藥治療和聯(lián)合治療的劑量遞增部分均未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。并且，聯(lián)合治療組的免疫相關(guān)不良事件（irAE）特征與特瑞普利單抗單藥治療時(shí)一致，在聯(lián)合治療隊(duì)列中未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。
在臨床抗腫瘤活性方面，截至數(shù)據(jù)截至日（中位隨訪時(shí)間29.1周），在單藥治療組的25例可評(píng)估患者中觀察到1例（濾泡性淋巴瘤）部分緩解（PR）和7例疾病穩(wěn)定（SD）。在聯(lián)合治療組的28例可評(píng)估患者中，85.7%（24例）為接受抗PD-1抗體治療后進(jìn)展的患者，觀察到1例完全緩解（CR）、10例PR和13例SD，客觀緩解率（ORR）達(dá)到39.3%，疾病控制率（DCR）達(dá)到85.7%。聯(lián)合治療組中所有緩解患者（CR/PR）中位持續(xù)緩解時(shí)間仍未成熟。
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關(guān)于tifcemalimab（TAB004/JS004）
Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君實(shí)生物自主研發(fā)的全球首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段（first-in-human）的抗腫瘤重組人源化抗BTLA（B和T淋巴細(xì)胞衰減因子）單克隆抗體。目前，tifcemalimab已進(jìn)入Ib/II期臨床研究階段，多項(xiàng)聯(lián)合特瑞普利單抗的臨床研究正在中國(guó)和美國(guó)同步開展中，覆蓋多個(gè)瘤種。
Tifcemalimab所針對(duì)的BTLA靶點(diǎn)于2003年發(fā)現(xiàn)，為CD28受體家族成員[1]。它具有單個(gè)IgSF V細(xì)胞外域，其序列與其他CD28家族分子（例如PD-1和CTLA-4）具有相似性。
BTLA在T和B淋巴細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞亞群上表達(dá)。BTLA與其配體HVEM（Herpes virus entry mediator，皰疹病毒侵入介質(zhì)）的相互作用于2005年被發(fā)現(xiàn)，HVEM是在造血系統(tǒng)中廣泛表達(dá)的TNF受體，被確定為BTLA的配體[2]。
BTLA是一種免疫球蛋白相關(guān)性膜蛋白，其蛋白結(jié)構(gòu)類似于跨膜受體CTLA-4和PD-1。在正常生理情況下，BTLA與其配體HVEM結(jié)合后，可以抑制淋巴細(xì)胞的過度活化，防止免疫系統(tǒng)對(duì)自身的損傷[2]。
Tifcemalimab通過結(jié)合BTLA，阻斷HVEM-BTLA的相互作用，從而阻斷BTLA介導(dǎo)的抑制性信號(hào)通路，最終達(dá)到激活腫瘤特異淋巴細(xì)胞的作用。
【參考文獻(xiàn)】
[1] Watanabe, N., Gavrieli, M., Sedy, J.R., Yang,J., Fallarino, F., Loftin, S.K., Hurchla, M.A., Zimmerman, N., Sim, J., Zang, X., et al. (2003). BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol 4, 670-679.
[2] Sedy, J.R., Gavrieli, M., Potter, K.G., Hurchla, M.A., Lindsley, R.C., Hildner, K., Scheu, S., Pfeffer, K., Ware, C.F., Murphy, T.L., et al. (2005). B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator. Nat Immunol 6, 90-98.
關(guān)于君實(shí)生物
君實(shí)生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)，致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。公司具有由超過50項(xiàng)在研產(chǎn)品組成的豐富的研發(fā)管線，覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染性疾病。
憑借蛋白質(zhì)工程核心平臺(tái)技術(shù)，君實(shí)生物身處國(guó)際大分子藥物研發(fā)前沿，獲得了首個(gè)國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗NMPA上市批準(zhǔn)、國(guó)產(chǎn)抗PCSK9單抗NMPA臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)、全球首個(gè)治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國(guó)NMPA和美國(guó)FDA的臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)，目前正在中美兩地開展多項(xiàng)Ib/II期臨床試驗(yàn)。
自2020年疫情爆發(fā)之初，君實(shí)生物迅速反應(yīng)，與國(guó)內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)及企業(yè)攜手抗疫，利用技術(shù)積累快速開發(fā)了多款治療COVID-19的創(chuàng)新藥物，積極承擔(dān)中國(guó)制藥企業(yè)的社會(huì)責(zé)任。其中包括：國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床階段并參與全球抗疫的新冠病毒中和抗體埃特司韋單抗（JS016）于2021年在超過15個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)，新型口服核苷類抗新冠病毒藥物VV116（JT001）已進(jìn)入國(guó)際多中心III期注冊(cè)臨床研究階段，以及其他多種類型藥物，持續(xù)為全球抗疫貢獻(xiàn)中國(guó)力量。
目前君實(shí)生物在全球擁有超過3100名員工，分布在美國(guó)舊金山和馬里蘭，中國(guó)上海、蘇州、北京、廣州等。
官方網(wǎng)站：www.junshipharma.com
官方微信：君實(shí)生物
