【直擊2021 ASH】亞盛醫(yī)藥公布Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575兩項研究進展，中國臨床研究呈現(xiàn)CR

中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2021年12月14日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的領(lǐng)先的生物醫(yī)藥企業(yè)——亞盛醫(yī)藥（6855.HK）今日宣布，公司已在第63屆美國血液學(xué)會（American Society of Hematology，ASH）年會上公布三個在研新藥（耐立克^®、APG-2575、APG-1252）的六項研究進展。

其中，公司細胞凋亡品種在研原創(chuàng)1類新藥Bcl-2選擇性抑制劑lisaftoclax（APG-2575）和Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑pelcitoclax（APG-1252）以壁報展示形式，分別公布了兩項臨床數(shù)據(jù)和一項臨床前研究結(jié)果（耐立克^®口頭報告數(shù)據(jù)參見同期發(fā)布的另一篇新聞稿）。

值得關(guān)注的是，APG-2575治療血液腫瘤的多中心、開放標簽I期單藥研究的數(shù)據(jù)顯示，APG-2575具有良好的耐受性，無任何腫瘤溶解綜合征（TLS）發(fā)生。截止數(shù)據(jù)分析截點（2021年7月27日），在25例至少完成了一次腫瘤評估的患者中（共入組31例），有9例獲得了完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。接受200mg及以上劑量治療的6例慢性淋巴細胞白血?。–LL）受試者均獲益，為1例CR和5例PR。

APG-2575治療血液腫瘤I期臨床研究的主要研究者、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）副所院長王建祥教授表示：“APG-2575此次公布的中國臨床數(shù)據(jù)令人振奮，特別是接受200mg及以上劑量治療的CLL患者均獲益，和國外獲批上市的同類藥物相比：療效至少相當，而在TLS和血液學(xué)毒性等安全性方面顯示出較為明顯的優(yōu)勢，同時給藥方案更為簡便。我們期待后續(xù)更多的臨床數(shù)據(jù)驗證，為患者提供新的治療選擇?！?/p>

亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆表示：“公司細胞凋亡重要品種APG-2575和APG-1252在ASH年會上獲得了首次亮相，是亞盛在繼耐立克^®之后在血液腫瘤領(lǐng)域?qū)嵙Φ倪M一步展示，也充分顯示了國際血液學(xué)界對這兩項在研品種價值與臨床優(yōu)勢的關(guān)注和認可。本次ASH年會上展示的良好數(shù)據(jù)讓我們備受鼓舞，特別是APG-2575的數(shù)據(jù)證明了其在安全性與療效方面的潛力。APG-2575是首個在中國進入臨床階段、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑，具有best-in-class的潛力。我們將加速推進該品種在血液腫瘤方面的臨床開發(fā)，期待能早日惠及中國乃至全球患者?！?/p>

APG-2575在2021 ASH年會展示的兩項研究數(shù)據(jù)如下：

A Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor (BCL-2i), in Patients (pts) with Certain Relapsed or Refractory (R/R) Hematologic Malignancies (HMs)

新型BCL-2抑制劑lisaftoclax（APG-2575）治療血液系統(tǒng)腫瘤（HMs）的安全性、藥代動力學(xué)（PK）、藥效動力學(xué)（PD）的I期臨床研究

• 展示形式：壁報展示
• 摘要編號：3730
• 分會場：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster III （慢性淋巴細胞白血?。号R床和流行病學(xué)進展：壁報展示III）
• 核心要點
• 這是一項在中國進行的多中心、開放性I期單藥研究，旨在評估lisaftoclax治療復(fù)發(fā)/難治性成人CLL或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性（包括劑量限制毒性[DLT]和最大耐受劑量[MTD]）、PK、PD以及初步療效。
• 截止2021年7月27日，本研究入組的31例受試者分別接受了lisaftoclax治療，劑量水平從最低20mg至最高800mg，接受治療的中位周期數(shù)為4個周期（1-14），共包括9例CLL/SLL、6例套細胞淋巴瘤（MCL）、3例邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、8例濾泡淋巴瘤、2例彌漫性大B細胞淋巴瘤、1例淋巴漿細胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）、1例血管免疫母細胞性淋巴瘤（AITL）和1例蕈樣霉菌?。∕F）。無DLT發(fā)生，無實驗室和臨床TLS發(fā)生，未達MTD。II期推薦劑量（RP2D）為600mg。
• lisaftoclax的耐受性良好。28例受試者中觀察到的治療相關(guān)不良事件（TRAE）大多數(shù)為1-2級。常見TRAE（＞10%）包括血小板計數(shù)降低（34.4%）、貧血（28.1%）、中性粒細胞計數(shù)降低和白細胞數(shù)降低（均為21.9%）、高尿酸血癥和腹瀉（均為15.6%）、高磷血癥和高甘油三酯血癥（均為12.5%）。7例受試者發(fā)生了3-4級TRAE，包括血小板計數(shù)降低（18.8%）、中性粒細胞計數(shù)降低（12.5%）、白細胞數(shù)降低（9.4%）、貧血（6.3%）。1例受試者發(fā)生2項藥物相關(guān)（嚴重不良事件）SAE，分別為貧血和血小板計數(shù)減少（均為3.1%）。
• 共有25例受試者至少完成了一次腫瘤評估，其中9例獲得了CR或PR，中位起效時間為2個治療周期。CLL/SLL獲得最高緩解率（66.7%），接受200mg及其以上劑量lisaftoclax治療的所有6例CLL受試者均獲益，包括1例CR和5例PR。2例MZL（66.7%）和1例MCL（25%）獲得PR。1例MF受試者在經(jīng)過1個周期lisaftoclax治療后，皮膚腫瘤包塊表現(xiàn)出不同程度的縮小。100mg及其以上劑量組可觀察到不同程度的淋巴細胞絕對值（ALC）下降。
• 初步PK結(jié)果顯示lisaftoclax暴露量隨著20mg至800mg劑量水平的增加而不斷增高，平均半衰期為4-6小時。lisaftoclax作為BH3類似物能夠快速觸發(fā)CLL/SLL受試者血標本中BCL-2復(fù)合物變化，從而快速降低患者外周血ALC水平。
• 結(jié)論：lisaftoclax耐受性良好，每日口服劑量最高可達800mg。即使是TLS中高危受試者接受每日劑量遞增給藥方案進行快速爬坡至治療劑量，無任何TLS發(fā)生。與venetoclax相比，亦未觀察到任何新的或不可控的TRAE。因此，lisaftoclax為R/R HMs患者提供了一項安全且有效的新的治療選擇。

Trial in Progress: Phase 1b Study of Lisaftoclax (APG-2575) As a Single Agent or Combined with Other Therapeutic Agents in Patients with Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)

lisaftoclax (APG-2575)單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的Ib期臨床研究

• 展示形式：壁報展示
• 摘要編號：1554
• 分會場：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster I（慢性淋巴細胞白血?。号R床和流行病學(xué)：壁報展示I）
• 核心要點：
• 這是一項全球多中心、開放性Ib期研究。該研究分為兩個階段，第一階段為lisaftoclax單藥治療，第二階段為lisaftoclax聯(lián)合治療階段，研究主要目的是評估安全性和耐受性。
• 第一階段采用標準的3+3爬坡設(shè)計，lisaftoclax每日口服給藥，連續(xù)28天。探索劑量包括400mg、600mg、800mg。為了降低TLS的風(fēng)險，lisaftoclax采用更為便利的每日劑量梯度遞增給藥方案。
• 第二階段為lisaftoclax聯(lián)合利妥昔單抗或阿卡替尼的3+3爬坡設(shè)計的劑量遞增階段，之后在RP2D上進行擴展。
• 截止2021年7月19日，71例患者完成入組（研究計劃的入組總例數(shù)為144例）。

APG-1252在2021 ASH年會展示的研究數(shù)據(jù)如下：

Antitumor Activity of Dual BCL-2/BCL-Xl Inhibitor Pelcitoclax (APG-1252) in Natural Killer/T-Cell Lymphoma (NK/TCL)

BCL-2/BCL-xL雙靶點抑制劑pelcitoclax（APG-1252）的抗自然殺傷/T細胞淋巴瘤（NK/TCL）活性

• 展示形式：壁報展示
• 摘要編號：2062
• 分會場：203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders: Poster II （淋巴細胞和先天性或獲得性免疫缺陷：壁報展示II）
• 核心要點：
• 這是一項旨在評估APG-1252在NK/TCL臨床前模型中的潛在抗腫瘤作用的研究?；诩毎目乖鲋逞芯匡@示，APG-1252及其更有效的代謝物APG-1252-M1對過表達BCL-xL的NK/TCL細胞系有抗增殖活性。APG-1252在SNK-1、SNK-6和SNK-8（EBV陽性NK/TCL）細胞系中IC50分別為2.652±2.606μM、1.568±1.109μM和0.557±0.383μM。APG-1252-M1的相應(yīng)IC50分別為0.133±0.056μM、0.064±0.014μM和0.020±0.008μM。
• 機理研究表明，APG-1252和APG-1252-M1破壞了SNK-6細胞中BCL-XL與BAX或BAK的復(fù)合物，從而釋放這些促凋亡蛋白，并通過切割PARP-1和caspase-3進一步激活下游凋亡途徑。在SNK-6異種移植模型中，以每周兩次65mg/kg或每周一次100mg/kg給藥，APG-1252表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用，腫瘤生長速率（T/C%）為13.7%至30.7%。
• 此外，APG-1252與HDAC抑制劑西達本胺或DDGP（地塞米松、順鉑、吉西他濱和門冬酰胺酶）的化療組合聯(lián)用顯示出協(xié)同效應(yīng)。小鼠藥代動力學(xué)評估顯示APG-1252在血漿和腫瘤組織中具有較長半衰期，分別為127小時和25.2小時。重要的是，APG-1252給藥后，腫瘤組織中APG-1252向APG-1252-M1的轉(zhuǎn)化率比血漿中的轉(zhuǎn)化率高16倍（22%對1.3%），提示APG-1252可降低血漿中APG-1252-M1引起的血小板毒性。
• 結(jié)論：無論是作為單一藥物還是與HDAC抑制劑或化療聯(lián)合，APG-1252在NK/TCL中具有良好的抗腫瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)為進一步評估APG-1252作為NK/TCL的潛在治療方案提供了證據(jù)。

關(guān)于亞盛醫(yī)藥（6855.HK）

亞盛醫(yī)藥是一家立足中國、面向全球的生物醫(yī)藥企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

亞盛醫(yī)藥擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計平臺，處于細胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。公司已建立擁有8個已進入臨床開發(fā)階段的1類小分子新藥產(chǎn)品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前公司正在中國、美國、澳大利亞及歐洲開展40多項I/II期臨床試驗。用于治療耐藥性慢性髓細胞白血病的核心品種奧雷巴替尼（商品名：耐立克^®）曾獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評和突破性治療品種，并已在中國獲批，是公司的首個上市品種。該品種還獲得了美國FDA審評快速通道、孤兒藥資格認定、以及歐盟孤兒藥資格認定。截至目前，公司共有4個在研新藥獲得12項FDA和1項歐盟孤兒藥資格認定。公司先后承擔多項國家科技重大專項，其中“重大新藥創(chuàng)制”專項5項，包括1項“企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地”及4項“創(chuàng)新藥物研發(fā)”，另外承擔“重大傳染病防治”專項1項。

憑借強大的研發(fā)能力，亞盛醫(yī)藥已在全球范圍內(nèi)進行知識產(chǎn)權(quán)布局，并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫(yī)學(xué)中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康、輝瑞等領(lǐng)先的生物技術(shù)及醫(yī)藥公司、學(xué)術(shù)機構(gòu)達成全球合作關(guān)系。公司已建立一支具有豐富的原創(chuàng)新藥研發(fā)與臨床開發(fā)經(jīng)驗的國際化人才團隊，同時，公司正在高標準打造后期的商業(yè)化生產(chǎn)及市場營銷團隊。亞盛醫(yī)藥將不斷提高研發(fā)能力，加速推進公司產(chǎn)品管線的臨床開發(fā)進度，真正踐行“解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求”的使命，以造福更多患者。

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