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封面推薦!君實(shí)生物特瑞普利單抗一線治療鼻咽癌研究成果榮登《自然-醫(yī)學(xué)》

2021-09-15 14:40 4913

上海2021年9月15日 /美通社/ -- 北京時(shí)間2021年9月15日,由中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授牽頭開展的本土創(chuàng)新藥特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌III期研究(JUPITER-02研究)成果以封面推薦形式發(fā)表在國際頂級期刊《自然-醫(yī)學(xué)》雜志(Nature Medicine,IF: 53.440),這也是《自然-醫(yī)學(xué)》創(chuàng)刊26年來首次在封面上推薦中國創(chuàng)新藥物研究。徐瑞華教授為本文的通訊作者,中山大學(xué)腫瘤防治中心麥海強(qiáng)教授和陳秋燕教授為文章的共同第一作者。

Nature Medicine2021年9月刊封面
Nature Medicine2021年9月刊封面

黎明前的山巒煙霧繚繞,映出一張沉睡的側(cè)臉。隨著一輪旭日噴薄升起,清晨的嵐氣徐徐褪去,結(jié)伴的飛鳥打破了靜謐。朝陽煦潤著宛如鼻尖的山頂,昭示了鼻咽癌的治療進(jìn)入了全新紀(jì)元,也象征著鼻咽癌的新療法為患者們帶來了希望與新生。

在今年6月召開的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上,JUPITER-02研究初次亮相即登頂這一全球頂級腫瘤領(lǐng)域?qū)W術(shù)大會(huì),入選主會(huì)場“重磅研究摘要”(編號:LBA2),被認(rèn)為是本年度最重要、有望改變臨床診療實(shí)踐、具有轟動(dòng)性的研究成果之一。徐瑞華教授在ASCO年會(huì)的全體大會(huì)上對JUPITER-02研究結(jié)果進(jìn)行全球直播匯報(bào),獲得廣泛關(guān)注。同時(shí),JUPITER-02研究也是ASCO年會(huì)官方記錄中首個(gè)入選全體大會(huì)的本土創(chuàng)新藥物研究。

此次,JUPITER-02研究的期中分析結(jié)果以封面發(fā)表形式被SCI影響因子排名前20位的國際頂尖期刊收錄,再度彰顯出這項(xiàng)“中國學(xué)者+本土新藥”組合在國際臨床研究領(lǐng)域的引領(lǐng)地位。

“特瑞普利單抗聯(lián)合GP化療方案一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌有望改寫全球治療標(biāo)準(zhǔn)?!?b>徐瑞華教授表示,“JUPITER-02研究承載著我們致力于攻克中國高發(fā)腫瘤的使命。隨著中國科技創(chuàng)新實(shí)力的提升,期待有越來越多的中國方案能夠引領(lǐng)世界癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)?!?/p>

JUPITER-02研究期中分析結(jié)果顯示:

  • 與安慰劑聯(lián)合化療組相比,特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著延長(11.7個(gè)月 vs. 8.0個(gè)月,HR = 0.52 ,p = 0.0003),疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低48%;
  • 各關(guān)鍵亞組的分析發(fā)現(xiàn),在特瑞普利單抗聯(lián)合化療組均能觀察到PFS改善;
  • 截至期中分析后9個(gè)月,中位總生存期(OS)仍未成熟,但觀察到與安慰劑聯(lián)合化療組相比,特瑞普利單抗聯(lián)合化療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%(HR = 0.603,p= 0.0462);

研究結(jié)論認(rèn)為,相比安慰劑聯(lián)合化療,特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌可獲得更長的PFS,且安全性可管理。

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤,2020年全球鼻咽癌新發(fā)病例數(shù)約為133,000例[1],中國南方和東南亞地區(qū)高發(fā)[2]。約10%鼻咽癌患者經(jīng)調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)±化療后出現(xiàn)局部、區(qū)域復(fù)發(fā),4%-10%初診和15%-30%根治性治療后鼻咽癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。疾病負(fù)擔(dān)仍然明顯,雖然復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為含鉑雙藥化療[4],但其持續(xù)緩解時(shí)間往往不足6個(gè)月[5]。亟需由新的治療方案來打破治療瓶頸。

鑒于這一嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)和晚期鼻咽癌患者未被滿足的臨床需求,自2016年起,徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)就與君實(shí)生物合作,大膽嘗試新興免疫療法與傳統(tǒng)化療相結(jié)合的創(chuàng)新型臨床方案,迅速推動(dòng)晚期鼻咽癌領(lǐng)域的治療變革。從Ib/II期的小樣本量探索性研究(NCT02915432)、II期免疫單藥二線及后線治療研究(POLARIS-02研究),再到首創(chuàng)全球規(guī)模最大的“免疫治療+化療”國際多中心一線治療的JUPITER-02研究,經(jīng)過徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)和新藥研發(fā)人員的持續(xù)創(chuàng)新,JUPITER-02研究交出了一份漂亮的答卷。

JUPITER-02研究是一項(xiàng)旨在探索特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(RM-NPC)患者的療效和安全性的國際多中心(中國大陸、中國臺灣、新加坡)、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、III期臨床注冊研究(NCT03581786),研究自2018年11月至2019年10月間,在35家研究中心納入289例未接受過化療的RM-NPC患者,隨機(jī)(1:1)分配患者至特瑞普利單抗(240mg,Q3W)聯(lián)合GP化療(吉西他濱和順鉑)組(n=146)或安慰劑聯(lián)合GP化療組(n=143)接受治療,最多6個(gè)周期后,繼續(xù)分別接受特瑞普利單抗(Q3W)或安慰劑單藥維持治療,直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、或出現(xiàn)無法耐受的毒性、撤回知情同意或治療已達(dá)2年。

研究主要終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立評審委員會(huì)(BIRC)根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的意向性分析(ITT)人群的無進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)包括研究者評估的PFS、客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、疾病控制率(DCR)、總生存期(OS)和1年、2年P(guān)FS率及OS率和安全性。研究將在約130例PFS事件時(shí)執(zhí)行PFS的期中分析。

特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的PFS顯著延長,疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低48%,生存獲益明顯

截至期中分析日(2020年5月30日),特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的中位持續(xù)治療時(shí)間為38.7周,安慰劑聯(lián)合化療組為36周。

  • 根據(jù)獨(dú)立評審委員會(huì)的評估,與安慰劑聯(lián)合化療組相比,特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的PFS顯著延長,中位PFS分別為11.7和8.0個(gè)月,疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%(HR = 0.52 ,95%CI:0.36-0.74,雙側(cè)p = 0.0003);
  • 根據(jù)研究者的評估,特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的PFS仍未成熟(NE vs 8.0個(gè)月,HR=0.41,95% CI 0.28-0.59;p<0.0001),疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降近60%;
  • 根據(jù)獨(dú)立評審委員會(huì)的評估,特瑞普利單抗聯(lián)合化療組預(yù)估1年P(guān)FS率為49.4%,近半數(shù)患者超1年未發(fā)生疾病進(jìn)展,比安慰劑聯(lián)合化療組提高了21.5%,有更多患者獲益;
  • 亞組分析顯示,不論性別、ECOG狀態(tài)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、EB病毒載量情況以及PD-L1表達(dá)陰性或陽性,在特瑞普利單抗聯(lián)合化療組均能觀察到PFS改善。在PD-L1表達(dá)陰性亞組,相較安慰劑聯(lián)合化療組的6.0個(gè)月,特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的中位PFS為11.0個(gè)月,疾病進(jìn)展或死亡HR為0.35(95% CI: 0.15–0.81);

截至2021年2月18日(PFS期中分析后約9個(gè)月),特瑞普利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組中位隨訪時(shí)間分別為17.9個(gè)月和17.4個(gè)月,中位OS仍未成熟,不過已觀察到特瑞普利單抗聯(lián)合治療組有總生存的獲益趨勢,其死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了40%。

特瑞普利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組1年OS率分別為91.6%和87.1%,預(yù)估2年OS率分別為77.8%和63.3%,生存差異逐漸增大。

抗腫瘤活性方面,特瑞普利單抗聯(lián)合化療可顯著提高客觀緩解率,并獲得更為持久的緩解時(shí)間

根據(jù)BIRC的評估:相比安慰劑聯(lián)合化療組的66.4%,特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的ORR為77.4%,具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.0335);兩組的中位DoR分別為10.0個(gè)月vs 5.7個(gè)月(HR=0.5,p=0.0014),特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的DoR延長近1倍,獲得了更持久的緩解。

根據(jù)研究者的評估:特瑞普利單抗聯(lián)合化療組中位DoR仍未成熟,安慰劑聯(lián)合化療組為5.8個(gè)月,HR為0.37(95% CI: 0.24–0.56)。

安全性方面,特瑞普利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組中≥3級治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)的發(fā)生率相似,分別為89.0%和89.5%,特瑞普利單抗聯(lián)合化療組未觀察到新的安全性信號。

值得一提的是,JUPITER-02研究是一項(xiàng)在中國、美國兩地同時(shí)注冊的III期臨床試驗(yàn)。該研究中納入的NPC患者均為亞洲人,其病理類型主要是非角化性癌(285/289,99%),此類型是亞洲的主要病理亞型,也是北美最常見的亞型。研究者認(rèn)為在JUPITER-02研究中觀察到的結(jié)果可以外推至西方人群,因?yàn)椴徽撛谥袊?、東南亞還是西方國家,NPC最主要的病理亞型均為非角化性癌,在NPC的結(jié)局、生存獲益和指南推薦方面都十分相似。

今年第一季度,君實(shí)生物向中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)提交了特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于晚期一線未接受過系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌適應(yīng)癥上市申請并獲得受理。而在海外商業(yè)化方面,君實(shí)生物也憑借在鼻咽癌治療領(lǐng)域的成果率先“出?!薄?021年3月,基于一項(xiàng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)授予的突破性療法認(rèn)定(Breakthrough Therapy Designation),君實(shí)生物宣布向FDA滾動(dòng)提交特瑞普利單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的生物制品許可申請(BLA)。近日,F(xiàn)DA基于JUPITER-02研究的臨床證據(jù)授予特瑞普利單抗第二項(xiàng)突破性療法認(rèn)定,君實(shí)生物在9月1日宣布已完成向美國FDA滾動(dòng)提交關(guān)于特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑化療后的二線及以上治療的BLA。特瑞普利單抗成為首個(gè)向美國FDA提交上市申請的國產(chǎn)抗PD-1單抗,也標(biāo)志著君實(shí)生物向著“立足中國、布局全球”的戰(zhàn)略目標(biāo)邁出了重要的一步。

君實(shí)生物高級副總裁姚盛博士表示:“JUPITER-02研究為患者帶來的切實(shí)的療效改善,多次受到全球權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的高度認(rèn)可,讓我們備受鼓舞。針對國人未被滿足的治療需求開發(fā)新藥和新的臨床方案,是我們中國學(xué)者和本土創(chuàng)新藥企的責(zé)任。君實(shí)生物將繼續(xù)遵循‘立足中國、布局全球’的戰(zhàn)略,為中國高發(fā)腫瘤的治療探索新的方向,為世界臨床研究貢獻(xiàn)中國創(chuàng)新力量。我們也將積極推進(jìn)特瑞普利單抗在中國、美國和其他國家的商業(yè)化進(jìn)程,造福更多鼻咽癌患者?!?/p>

綜上,JUPITER-02研究提示與單純GP化療方案相比,特瑞普利單抗聯(lián)合GP化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非角化性NPC患者可獲得更優(yōu)的PFS、OS、ORR以及DoR,且治療方案的安全性可管理。特瑞普利單抗聯(lián)合GP化療有望成為RM-NPC患者一線治療的新的標(biāo)準(zhǔn)方案。

參考文獻(xiàn):

[1]. Cancer, I.A.F.R., Estimated number of incident cases from 2020 to 2040, nasopharynx, both sexes, all ages. 2020. https://gco.iarc.fr/tomorrow/en/dataviz/isotype?cancers=4&single_unit=5000

[2]. Chen, Y. P. et al. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet. 2019;394:64-80.

[3]. 中國抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌專業(yè)委員會(huì). 中華放射腫瘤學(xué)雜志. 2018;27(1):7-15.

[4]. Zhang L, et al. Lancet 388:1883-1892, 2016.

[5]. Jin Y, et al.  J Cancer Res Clin Oncol. 2012 Oct;138(10):1717-25.

關(guān)于特瑞普利單抗注射液拓益®

特瑞普利單抗注射液(拓益®)作為我國批準(zhǔn)上市的首個(gè)國產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物,獲得國家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目支持。本品獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥為用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。2020年12月,特瑞普利單抗成功通過國家醫(yī)保談判,被納入新版醫(yī)保目錄。2021年2月,特瑞普利單抗獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn),用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療。2021年4月,特瑞普利單抗獲得NMPA批準(zhǔn),用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。此外,特瑞普利單抗還獲得了《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)黑色素瘤診療指南》、《CSCO頭頸部腫瘤診療指南》、《CSCO尿路上皮癌診療指南》和《CSCO鼻咽癌診療指南》推薦。

2021年2月,特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療新適應(yīng)癥上市申請獲得NMPA受理。2021年3月,特瑞普利單抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一線治療被國家藥監(jiān)局納入突破性治療藥物程序。2021年7月,特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的新適應(yīng)癥上市申請獲得NMPA受理。在國際化布局方面,特瑞普利單抗在美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的第一項(xiàng)上市申請(BLA)已完成提交,特瑞普利單抗也是首個(gè)向FDA提交BLA的國產(chǎn)抗PD-1單抗。目前,特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得FDA授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定和3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

特瑞普利單抗自2016年初開始臨床研發(fā),至今已在全球開展了覆蓋超過15個(gè)適應(yīng)癥的30多項(xiàng)臨床研究,積極探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、膽管癌、乳腺癌、腎癌等適應(yīng)癥的療效和安全性,與國內(nèi)外領(lǐng)先創(chuàng)新藥企的聯(lián)合療法合作也在進(jìn)行當(dāng)中,期待讓更多中國以及其它國家的患者獲得國際先進(jìn)水平的腫瘤免疫治療。

關(guān)于君實(shí)生物

君實(shí)生物(688180.SH,1877.HK)成立于2012年12月,是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng),致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。公司具有由44項(xiàng)在研產(chǎn)品組成的豐富的研發(fā)管線,覆蓋五大治療領(lǐng)域,包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染性疾病。

憑借蛋白質(zhì)工程核心平臺技術(shù),君實(shí)生物身處國際大分子藥物研發(fā)前沿,獲得了首個(gè)國產(chǎn)抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準(zhǔn)、國產(chǎn)抗PCSK9單克隆抗體NMPA臨床申請批準(zhǔn)、全球首個(gè)治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國NMPA和美國FDA的臨床申請批準(zhǔn),在中美兩地進(jìn)行I期臨床研究。2020年,君實(shí)生物還與國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)攜手抗疫,共同開發(fā)的JS016已作為國內(nèi)首個(gè)抗新冠病毒單克隆中和抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn),目前已在全球超過12個(gè)國家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán),用本土創(chuàng)新為中國和世界疾病預(yù)防控制貢獻(xiàn)力量。目前君實(shí)生物在全球擁有兩千五百多名員工,分布在美國舊金山和馬里蘭,中國上海、蘇州、北京和廣州。

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消息來源:君實(shí)生物
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