Calquence顯著降低初治慢性淋巴細(xì)胞白血病患者疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)

• ELEVATE TN III期臨床試驗(yàn)的完整結(jié)果顯示，在接受Calquence與obinutuzumab聯(lián)合療法的患者中，有93%的患者在24個(gè)月時(shí)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。而在接受苯丁酸氮芥與obinutuzumab聯(lián)合療法的患者中，有47%的患者在24個(gè)月時(shí)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。
• 試驗(yàn)結(jié)果還顯示，在采用Calquence單藥治療的患者中，有87%的患者在24個(gè)月時(shí)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。

美國奧蘭多2019年12月10日 /美通社/ -- 阿斯利康于12月7日公布了ELEVATE TN III期臨床試驗(yàn)的中期分析結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與苯丁酸氮芥與obinutuzumab（標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)免疫療法）聯(lián)合療法相比，Calquence（acalabrutinib）與obinutuzumab聯(lián)用或作為單一療法，均能顯著改善初治慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者的無進(jìn)展生存期（PFS）^[1]。

在2019年美國血液學(xué)會年會上，由獨(dú)立審查委員會（IRC）評估的結(jié)果已對外公布，結(jié)果顯示，在28.3個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)，與苯丁酸氮芥與obinutuzumab聯(lián)合療法相比，Calquence與obinutuzumab聯(lián)用或作為單一療法，分別可以將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低90%與80%^[1]。

在一項(xiàng)探索性分析中，針對大多數(shù)具有預(yù)先定義的高風(fēng)險(xiǎn)疾病特征的患者亞組，Calquence聯(lián)合療法或單藥療法均能持續(xù)改善患者的無進(jìn)展生存期，這些疾病特征包括未突變的免疫球蛋白重鏈可變基因（IGHV）、del（11q）以及復(fù)雜的染色體組型?？傮w而言，在ELEVATE TN試驗(yàn)中所觀察到的Calquence的安全性與耐受性特征與其已知特征保持一致^[1]。

阿斯利康腫瘤研發(fā)部執(zhí)行副總裁José Baselga表示：“在獲得美國、澳大利亞與加拿大的監(jiān)管批準(zhǔn)后，這些完整結(jié)果的公布進(jìn)一步證明了Calquence是慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的全新治療選擇，具備顯著的療效與良好的耐受性。這些結(jié)果還提供了事后分析數(shù)據(jù)，首次發(fā)現(xiàn)在隨機(jī)試驗(yàn)中將obinutuzumab與Calquence之類的BTK抑制劑聯(lián)用，與BTK抑制劑單藥療法相比的潛在無進(jìn)展生存期獲益。”

作為ELEVATE TN試驗(yàn)的主要作者，癌癥研究所研究主任Willamette Valley和美國腫瘤網(wǎng)絡(luò)血液學(xué)研究醫(yī)學(xué)主任Jeff Sharman博士表示：“在ELEVATE TN試驗(yàn)中，我們將Calquence與一種常用的化學(xué)免疫治療方案進(jìn)行了比較。詳細(xì)結(jié)果顯示，Calquence使得初治慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的無進(jìn)展生存期獲得了具有臨床意義的改善，同時(shí)保持了已知的藥物耐受性與安全性。這些結(jié)果令人鼓舞。因?yàn)?，對于這個(gè)患者群體來說，他們面臨著多種合并癥，同時(shí)藥物耐受性是治療的關(guān)鍵因素?！?/p>

以下是由IRC評估的ELEVATE TN試驗(yàn)關(guān)鍵療效結(jié)果概述，患者中位隨訪時(shí)間為28.3個(gè)月^[1]：

CI，置信區(qū)間；NR，未達(dá)到； NE，不可估計(jì)；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；ORR，總緩解率；OS，總生存期

在苯丁酸氮芥與obinutuzumab聯(lián)合療法組中，有14.1%的患者由于不良事件（AEs）導(dǎo)致治療中止。而在Calquence單藥組以及與obinutuzumab聯(lián)合療法組中，相應(yīng)比例分別為8.9%和11.2%^[1]。

在包含Calquence的兩個(gè)治療組中，有79%的患者在兩年多的隨訪期中仍接受Calquence單藥療法。在Calquence聯(lián)合療法組（n=178）中，任何級別最常見的不良事件（≥30%）包括頭痛（39.9%）、腹瀉（38.8%）與中性粒細(xì)胞減少（31.5%）。在Calquence單藥治療組（n=179）中，任何級別最常見的不良事件（≥30%）包括頭痛（36.9%）和腹瀉（34.6%）。在苯丁酸氮芥與obinutuzumab組（n=169）中，任何級別最常見的不良事件（≥30%）包括中性粒細(xì)胞減少（45.0%）、輸注相關(guān)反應(yīng)（39.6%）和惡心（31.4%）^[1]。

SPM，第二原發(fā)惡性腫瘤；NMSC，非黑色素瘤皮膚癌

這些發(fā)現(xiàn)以及此前針對復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的ASCEND III期臨床試驗(yàn)的報(bào)道數(shù)據(jù)為Calquence近期獲得的多項(xiàng)批準(zhǔn)提供了支撐。Calquence已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）與澳大利亞藥品管理局的批準(zhǔn)，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病成人患者或者小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）成人患者。同時(shí)，Calquence也已獲得加拿大衛(wèi)生局的批準(zhǔn)，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病^[2]。

關(guān)于Calquence

Calquence目前已在美國與澳大利亞獲批用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）成人患者或者小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）成人患者。同時(shí)，Calquence在加拿大獲批用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。

在美國、加拿大、澳大利亞、巴西、卡塔爾、阿聯(lián)酋、墨西哥、阿根廷、新加坡、智利與印度，Calquence已獲批治療此前至少接受過一種療法的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者。在美國，Calquence通過加速審批渠道獲批用于治療MCL。針對經(jīng)治MCL患者的未來獲批情況將取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)中對臨床益處的驗(yàn)證與確認(rèn)。

Calquence是一種Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，通過共價(jià)結(jié)合BTK，抑制其活性^[2][3][4][5]。在B細(xì)胞中，BTK的信號可以激活B細(xì)胞增殖、運(yùn)輸、趨化和粘附所必須的通路^[2]。

作為一個(gè)全面的臨床研發(fā)項(xiàng)目的一部分，阿斯利康和Acerta制藥目前正贊助23個(gè)臨床試驗(yàn)對Calquence進(jìn)行評估。Calquence被研究用于多種B細(xì)胞血液腫瘤，包括CLL、MCL、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血癥、濾泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及其它血液學(xué)惡性腫瘤。針對CLL的幾項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中，ASCEND，ELEVATE TN和ELEVATE-RR（ACE-CL-006）用于評估比較acalabrutinib與依魯替尼治療先前治療的高風(fēng)險(xiǎn)CLL患者的表現(xiàn)，以及ACE-CL-311用于評估acalabrutinib聯(lián)合維奈托克和/或obinutuzumab用于既往未治療的、無17p缺失或TP53突變的CLL患者的表現(xiàn)。

關(guān)于ELEVATE TN

ELEVATE TN（ACE-CL-007）是一項(xiàng)隨機(jī)，多中心，開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，在既往未接受治療的CLL患者中開展，旨在評估Calquence單用或與obinutuzumab聯(lián)用相對于苯丁酸氮芥與obinutuzumab聯(lián)用的安全性和療效。研究中，535例患者被隨機(jī)分為三組（1:1:1）：第一組接受苯丁酸氮芥+obinutuzumab聯(lián)合治療，第二組接受Calquence（100mg每日2次，直至疾病進(jìn)展）+obinutuzumab聯(lián)合治療，第三組接受Calquence單藥療法（100mg每日2次，直至疾病進(jìn)展）^[1][6]。

主要終點(diǎn)為Calquence和obinutuzumab聯(lián)合治療組與苯丁酸氮芥和obinutuzumab聯(lián)合治療組之間患者無進(jìn)展生存期的對比。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)為獨(dú)立審查委員會（IRC）評估的Calquence單藥治療組與苯丁酸氮芥和obinutuzumab聯(lián)合治療組之間患者無進(jìn)展生存期的對比。其他次要終點(diǎn)包括客觀緩解率、至下次治療的時(shí)間與總生存期^[1][6]。

關(guān)于慢性淋巴細(xì)胞白血病

慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是成人中最常見的白血病類型，每年估計(jì)全球新發(fā)病例為105,000例，美國每年新發(fā)病例為20,720例，治療效果不斷提升的同時(shí)，預(yù)計(jì)患病率也在增加^{[7][8][9][10]}。在CLL中，骨髓中過多的血液干細(xì)胞分化成異常的淋巴細(xì)胞，而這些異常細(xì)胞難以對抗感染^[7]。隨著異常細(xì)胞數(shù)量的增加，健康紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的空間減少^[7]，這可能導(dǎo)致貧血、感染和出血^[7]。通過BTK介導(dǎo)的B細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)是發(fā)生CLL的必需通路之一。

參考文獻(xiàn)