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首個嬰兒型龐貝病酶替代治療“中國數(shù)據(jù)”發(fā)布,填補本土研究空白

2022-08-05 10:27 4806

上海2022年8月5日 /美通社/ -- 近日,中國大陸地區(qū)首個嬰兒型龐貝?。↖OPD)酶替代治療(ERT)研究 -- APOLLO-IOPD研究數(shù)據(jù)發(fā)布,該研究由賽諾菲支持,這是首個在中國大陸進行的溶酶體貯積癥酶替代治療臨床研究,填補了該領域本土研究的空白。研究結(jié)果顯示中國IOPD患兒接受ERT治療后,生存率提高、心肌肥厚改善、生長發(fā)育促進、運動能力發(fā)展,疾病進展得到延緩。同時,患兒耐受可,安全性良好[1]

APOLLO-IOPD研究于2018年啟動,是由上海市兒童罕見病臨床研究中心/上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心牽頭,青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院共同開展的一項前瞻性、多中心臨床研究,旨在評估中國IOPD患兒ERT治療的有效性及安全性。研究對象為10例確診的IOPD患兒,患兒每2周接受一次劑量為20 mg/kg的注射用阿糖苷酶α,持續(xù)52周。該研究成果于2022年6月27日在《Frontiers in Pharmacology》雜志發(fā)表(IF:5.988;期刊分區(qū):中科院2區(qū)、JCR Q1)。

上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心心內(nèi)科主任傅立軍教授表示:“這是中國大陸第一項針對IOPD患兒ERT治療的前瞻性、多中心臨床研究,填補了中國大陸關于ERT治療IOPD的有效性及安全性的正式數(shù)據(jù)的空白。此項研究數(shù)據(jù)的發(fā)表,有助于提升臨床醫(yī)生對于中國IOPD患兒ERT治療的認知,積累本土ERT治療的經(jīng)驗,對于臨床IOPD治療中可能遇到的問題提供了實際的參考依據(jù)?!?/p>

賽諾菲特藥全球事業(yè)部中國區(qū)醫(yī)學部負責人李健表示:“任何罕見病的臨床證據(jù)都無比珍貴,相信中國IOPD患兒的ERT研究證據(jù)是我國溶酶體貯積癥ERT治療臨床證據(jù)生成的重要里程碑。賽諾菲將持續(xù)與中國臨床專家通力合作,產(chǎn)生更多高質(zhì)量的‘中國數(shù)據(jù)’,并轉(zhuǎn)化為‘中國方案’,惠及廣大中國罕見病患者?!?/p>

龐貝病(糖原累積?、蛐停?,是一種罕見的、致命的常染色體隱性遺傳病,是由于編碼酸性α-葡糖苷酶(GAA)的基因變異,導致溶酶體內(nèi)GAA酶活性缺乏或顯著降低,糖原不能被降解而貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌等細胞的溶酶體內(nèi),導致溶酶體腫脹、細胞破壞及臟器功能損傷,并引起一系列臨床表現(xiàn)。根據(jù)發(fā)病年齡、受累器官和疾病進展速度,龐貝病分為嬰兒型龐貝?。↖OPD)和晚發(fā)型龐貝病(LOPD)。IOPD患兒病情進展迅速,若無有效治療,常于1歲內(nèi)死于心力衰竭及呼吸衰竭[2]。

酶替代治療(ERT)是目前已經(jīng)證明的針對龐貝病的有效治療方法。2006年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準使用重組人類酸性α-葡糖苷酶(rhGAA)(注射用阿糖苷酶α)治療IOPD患兒。國外臨床研究顯示,6月齡前開始ERT可延長IOPD患兒壽命,3年內(nèi)病死風險下降95%[3] [4]。2015年10月,注射用阿糖苷酶α在中國基于全球臨床試驗獲得的有效性和安全性數(shù)據(jù)批準上市,但缺乏中國大陸患兒酶替代治療(ERT)的正式數(shù)據(jù)公布。

關于APOLLO-IOPD研究(NCT03687333

【研究設計】

該研究是一項多中心、單臂、前瞻性、開放標簽的臨床試驗,研究對象為10例確診IOPD患兒,所有患兒(100%)均納入意向治療(ITT)人群和安全人群。受試者每2周接受一次劑量為20 mg/kg的注射用阿糖苷酶α,持續(xù)52周。

  • 主要研究終點為治療52周時生存率和左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)較基線變化
  • 次要研究終點為治療52周時未使用有創(chuàng)呼吸機和未使用任何呼吸機的生存率,生長發(fā)育、GESELL發(fā)育量表得分較基線變化以及52周出現(xiàn)心衰體征和(或)癥狀的受試者比例。
  • 安全性指標的觀察和記錄包括研究期間出現(xiàn)的任何不良事件(AE)、實驗室檢查、生命體征和心電圖的異常。

【研究結(jié)果】

  • 注射用阿糖苷酶α治療52周顯著改善IOPD患兒生存率

研究結(jié)束時,10例患兒中9例存活,1例死亡,生存率為90.0%95%CI55.5%~99.7%)。1例使用有創(chuàng)呼吸機,9例未使用有創(chuàng)呼吸機,未使用有創(chuàng)呼吸機的生存率為100%n=9,95%CI66.4%~100%)。2例使用呼吸機,8例未使用呼吸機,未使用任何呼吸機的生存率為100%n=895%CI63.1%~100%)。

提示本研究達到主要研究終點,注射用阿糖苷酶α能夠顯著改善中國IOPD患兒的生存率,延緩疾病進展。

  • 注射用阿糖苷酶α治療52周顯著改善IOPD患兒心肌肥厚

研究期間ITT人群平均左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)和左心室質(zhì)量(LVMZ評分顯著下降,基線時分別為298.02±178.43 g/㎡和16.63±5.17,第52周時分別為70.59±39.93 g/㎡和4.30±2.78。所有患兒基線時LVM Z評分>10,第52周時8例患兒(80%)LVM Z評分<5,1例患兒LVM Z評分<2。

此外,研究過程中,2名受試者(20%)在第4周和1名受試者(10%)在第8周出現(xiàn)心力衰竭的體征和/或癥狀。52周時,沒有受試者表現(xiàn)出任何心力衰竭的跡象和/或癥狀。


  • 注射用阿糖苷酶α治療52周明顯改善IOPD患兒生長發(fā)育

治療期間患兒的身長和體重呈增長趨勢。第52周時,身長較基線增加12.66±4.68 cm,體重增加2.69±0.75 kg?;€時,有9例(90%)和7例(70%)患兒的身長和體重高于或等于其適齡身長和體重的第3百分位;第52周時,7例患兒(70%)的身長大于或等于適齡身長的第3百分位,5例患兒(50%)的體重大于或等于適齡體重的第3百分位。

所有患兒在治療期間均獲得了新的運動發(fā)育里程碑。基線時,6例患兒(60%)表現(xiàn)出至少一項運動發(fā)育里程碑:5例患兒可以抬起頭,1例能輔助坐起,1例能翻滾,1例能用腿承重;52周時,9例存活患兒均達到一項或多項運動發(fā)育里程碑:所有患兒均能抬頭和輔助坐下,8例能翻滾,7例能自主坐起,3例能用腿承重,3例能輔助行走,2例能拉著站起,1例能自主行走,1例能上臺階。GESELL發(fā)育量表顯示IOPD患兒運動、適應(認知)、語言、個人-社會行為等綜合發(fā)育進步顯著,52周時較基線變化分別為5.87±3.68、8.50±3.26、6.82±3.05和8.73±3.11。

  • 注射用阿糖苷酶α治療IOPD具有良好的安全性

研究期間,9例患兒(90%)共報告27次嚴重不良事件(SAE)。所有SAE均與研究藥物無關,且大部分在研究期間緩解或恢復。沒有患兒因SAE而中止研究。輸注相關反應(IAR)如皮疹、發(fā)熱和蕁麻疹并不常見。

  • 交叉免疫反應物質(zhì)(CRIM狀態(tài)影響ERT效果

CRIM狀態(tài)是指患兒體內(nèi)有無內(nèi)源性GAA的存在,如果體內(nèi)完全喪失內(nèi)源性GAA,稱為CRIM陰性,當給予ERT后,患兒免疫系統(tǒng)會將其作為外來抗原而誘導機體產(chǎn)生中和抗體,從而嚴重削弱ERT療效[5]。對于CRIM陰性IOPD患兒,在接受ERT前可給予免疫耐受誘導治療(ITI),即通過給予患兒免疫抑制劑以避免或減少抗體的產(chǎn)生,最常用的方案為抗CD20單抗(利妥昔單抗)、甲氨蝶呤和免疫球蛋白聯(lián)合應用[6],其療效取決于接受ITI的早晚。在該研究中,1例CRIM陰性患兒在ERT前接受了ITI,但由于應用時間較晚導致療效不佳,最終在家屬放棄治療后發(fā)生AE(窒息)導致死亡,與研究藥物無關。該結(jié)果表明,CRIM是影響ERT治療效果的重要因素,對于CRIM陰性的IOPD患兒需要盡早開展ITI+ERT治療。

參考文獻:

[1] Zhu D, et al. Front Pharmacol 2022,13:903488.

[2] 中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組. 兒童糖原累積?、蛐驮\斷及治療中國專家共識. 中華兒科雜志 2021,59(6):439-445.

[3] Kishnani PS, et al. Neurology. 2007,68(2):99-109.

[4] Kishnani PS, et al. Pediatr Res 2009,66(3):329-335.

[5] Bali DS, et al. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2012,160C(1):40-49.

[6] Banugaria SG, et al. PLoS One. 2013,8(6):e67052.

 

消息來源:賽諾菲中國
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