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紐約2022年7月22日 /美通社/ -- 總部位于紐約的生物技術(shù)和癌癥藥物發(fā)現(xiàn)公司DarwinHealth, Inc.于2022年7月19日在線上出版物《Communications Biology》（《Nature Portfolio》旗下的一種同行評(píng)審期刊）上發(fā)布了一篇關(guān)于抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)新方法的基礎(chǔ)性報(bào)告，該報(bào)告標(biāo)題為《病毒感染誘導(dǎo)異常易受復(fù)制轉(zhuǎn)錄編程的網(wǎng)絡(luò)識(shí)別和藥理學(xué)靶向模型》（A model for network-based identification and pharmacological targeting of aberrant, replication-permissive transcriptional programs induced by viral infection）。（https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8 ）
由于新冠疫情在許多國家和地區(qū)仍然是一個(gè)大問題，人們越來越擔(dān)心BA.5、BA.2.75等高傳染性奧密克戎變種會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)性激增，這種激增加劇了新冠疫情的應(yīng)對(duì)局勢。同時(shí)，開發(fā)和部署抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)模型的相關(guān)需求仍未得到滿足，這種模型應(yīng)能準(zhǔn)確且快速地預(yù)測、驗(yàn)證和利用可抑制病毒復(fù)制的現(xiàn)有及研究性藥物的潛在治療效果。這在確定抗病毒藥物時(shí)尤其如此，抗病毒藥物可使受感染宿主細(xì)胞對(duì)病毒感染更有抵抗力，即所謂的"宿主定向治療"（HDT），從而有潛力用作單一療法或聯(lián)合療法，最大限度地提高直接通過替代機(jī)制靶向病毒的經(jīng)FDA批準(zhǔn)藥物的臨床療效。
在這種背景下，DarwinHealth的眾多科學(xué)家及其國際同事引入并采用實(shí)驗(yàn)方式驗(yàn)證了基于調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的綜合型新實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚔iroTreat，該模型可在細(xì)胞系統(tǒng)層面上快速識(shí)別抗病毒藥物，這些抗病毒藥物可靶向?qū)Σ《窘俪肿鞒鲰憫?yīng)的宿主細(xì)胞。具體而言，該模型結(jié)合了計(jì)算和實(shí)驗(yàn)分析：(a) 可識(shí)別由感染病毒誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄層面（病毒檢查點(diǎn)）調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)異常；(b) 可預(yù)測一些藥物能否通過對(duì)抗病毒感染所需的病毒劫持宿主細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制來抑制病毒復(fù)制和感染。
科學(xué)家在其報(bào)告中指出，總體而言，根據(jù)他們的方法，預(yù)計(jì)有效的18種藥物中有15種（83%）可顯著減少SARS-CoV-2復(fù)制，而不會(huì)影響細(xì)胞活性。 相反，12種潛在陰性對(duì)照藥物均無明顯的抗病毒作用。根據(jù)藥物在適當(dāng)匹配的細(xì)胞系中的擾動(dòng)來決定實(shí)驗(yàn)闡明的環(huán)境特異性作用機(jī)制，按照評(píng)估結(jié)果對(duì)藥物進(jìn)行優(yōu)先級(jí)別劃分。這種宿主導(dǎo)向藥物治療模型完全可以進(jìn)行歸納，并可用于識(shí)別一些靶向幾乎任何病原體誘導(dǎo)、以宿主細(xì)胞為基礎(chǔ)的主調(diào)節(jié)因子特性的藥物。
該報(bào)告是多機(jī)構(gòu)努力尋找一種有效的、以準(zhǔn)確性為重點(diǎn)的方法來尋求治療SARS-CoV-2和廣泛的其他病毒的結(jié)果，是來自哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)系、美國佛羅里達(dá)大學(xué)、德國海德堡大學(xué)傳染病、分子病毒學(xué)系、瑞士伯爾尼大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，以及構(gòu)思和領(lǐng)導(dǎo)這個(gè)全球項(xiàng)目的美國DarwinHealth, Inc.的眾多科學(xué)家開展國際合作的結(jié)晶。
主要作者、佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳學(xué)與微生物學(xué)系副教授、病毒學(xué)家Steeve Boulant博士解釋說："在具有挑戰(zhàn)性的背景下，采用傳統(tǒng)藥物篩選方法和/或設(shè)計(jì)特定抗病毒藥物來應(yīng)對(duì)全球疫情分別因缺乏準(zhǔn)確性或開發(fā)周期過長而受到阻滯，我們開發(fā)的ViroTreat模型可被視為一種嵌合方法，專門靶向宿主的某些小分子，這些小分子可使細(xì)胞不易受到病毒感染和復(fù)制。Steeve Boulant, a lead author and Associate Professor, Department of Molecular Genetics & Microbiology, University of Florida College of Medicine.重要的是，類器官培養(yǎng)模型（一種功能性"培養(yǎng)皿微型器官"）最近取得的進(jìn)展使我們有可能在SARS-CoV-2感染的情況下獲得生理上可操作的數(shù)據(jù)，從而讓我們能夠部署ViroTreat來快速且可預(yù)測地識(shí)別降低傳染性的病原體。這些進(jìn)展使我們有可能在幾個(gè)月內(nèi)在相關(guān)類器官模型中研究包括流感在內(nèi)的新型和現(xiàn)有病毒性病原體，從而采用一種對(duì)新興病原體和現(xiàn)有病毒性疾病來說都極為寶貴的關(guān)鍵新技術(shù)擴(kuò)大我們的工具包，這種更好且更安全的治療方法代表著尚未得到滿足的需求。"
應(yīng)用單細(xì)胞分析提高抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)的準(zhǔn)確性是該模型實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的一個(gè)關(guān)鍵維度。主要作者、DarwinHealth單細(xì)胞系統(tǒng)藥理學(xué)高級(jí)主任Pasquale Laise博士解釋說："由于在組織層面上進(jìn)行的分子分析很容易產(chǎn)生受感染細(xì)胞和未受感染細(xì)胞形成的變形/混合信號(hào)，因此應(yīng)用單細(xì)胞技術(shù)對(duì)這項(xiàng)工作而言至關(guān)重要。Pasquale Laise, Senior Director of Single Cells Systems Pharmacology at DarwinHealth. 在這個(gè)模型中，單細(xì)胞技術(shù)使我們能夠清楚地區(qū)分感染細(xì)胞和非感染細(xì)胞，從而單獨(dú)放大SARS-CoV-2對(duì)感染宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄效果。這使得我們團(tuán)隊(duì)能夠運(yùn)用我們專有的VIPER算法評(píng)估蛋白質(zhì)活性水平，來識(shí)別（事實(shí)上是量化）由病毒在宿主中誘導(dǎo)的特定病毒檢查點(diǎn)特性，進(jìn)而可靠地預(yù)測在病毒劫持的感染階段能夠抑制復(fù)制的藥物。"
這項(xiàng)全球努力的結(jié)果確定了一種靶向感染病毒脆弱性的新方法，這有別于抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)的傳統(tǒng)策略。CSO DarwinHealth的Mariano Alvarez博士解釋說："這項(xiàng)工作表明，易受復(fù)制、病毒劫持宿主細(xì)胞并不局限于利用核糖核苷酸和蛋白質(zhì)合成所需的機(jī)制，或干擾先天抗病毒免疫反應(yīng)，但可深入研究調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄識(shí)別的機(jī)制，特別是那些誘導(dǎo)與病毒復(fù)制兼容的宿主細(xì)胞表型狀態(tài)的機(jī)制。Mariano Alvarez, CSO DarwinHealth.重要的是，我們展示了可準(zhǔn)確地剖析調(diào)節(jié)被劫持細(xì)胞轉(zhuǎn)錄識(shí)別的多個(gè)機(jī)制。此外，我們預(yù)測藥物介入會(huì)阻止這種轉(zhuǎn)變，有效地將細(xì)胞鎖定在病毒難以感染狀態(tài)。該方法或?qū)橛行ёR(shí)別宿主定向抗病毒藥物提供新的范式。"
該小組成功利用了哥倫比亞大學(xué)加里法諾實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的癌癥藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)和模型。"最值得注意的是，一種為研究癌細(xì)胞和發(fā)展編程而開發(fā)的方法可以在為一種高毒性傳染病確定藥物優(yōu)先次序方面發(fā)揮如此有效的作用。" DarwinHealth聯(lián)合創(chuàng)始人暨哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)系教授/系主任Andrea Califano博士強(qiáng)調(diào)（https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it），"這種方法的普遍性表明，它可能促進(jìn)其他病毒感染和未來疫情治療方式優(yōu)先級(jí)別的快速排定。"
DarwinHealth首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人Gideon Bosker博士解釋說："到目前為止，宿主細(xì)胞定向治療（HDT）病毒感染仍然令人難以捉摸。 據(jù)我們所知，這是首次將病毒感染的綜合實(shí)驗(yàn)和計(jì)算生物學(xué)模型用于剖析、成功靶向以及重編程作用在宿主細(xì)胞上的調(diào)節(jié)邏輯，這些宿主細(xì)胞感染了病原體而對(duì)病毒劫持有促進(jìn)作用。Gideon Bosker, CEO and Co-Founder of DarwinHealth.因此，我們基于VIPER技術(shù)的專有研發(fā)管線非常適合生物制藥合作伙伴用來篩查、發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證新型和現(xiàn)有藥物制劑，這些藥物制劑擁有一種機(jī)制，可在宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄層面上為‘病毒節(jié)育'，從而可能對(duì)廣泛的病毒感染具有治療效果。此外，基于HDT的方法（如我們報(bào)告的這種）可通過直接靶向多個(gè)經(jīng)驗(yàn)證的宿主相互作用體，可能減輕針對(duì)病毒突變介入變更的脆弱性，而這種突變變更會(huì)增強(qiáng)感染期間的免疫逃避。"
《Communications Biology》中報(bào)告的DarwinHealth模型可用作一種快速方法來識(shí)別和篩查廣泛機(jī)制和病毒病原體（包括冠狀病毒和流感）中具有低毒性的已有藥物療法，以識(shí)別可能證明有效的宿主細(xì)胞定向療法，既可以作為一種直接的獨(dú)立介入方式，也可以作為包括蛋白酶抑制劑和其他藥物的直接抗病毒治療的補(bǔ)充方法。
Bosker博士補(bǔ)充道："我們相信，我們報(bào)告的模型、方法、結(jié)果和應(yīng)用都代表著一個(gè)令人興奮的實(shí)驗(yàn)方法，可用于解析對(duì)藥物靶向有效的病毒-宿主細(xì)胞相互作用。我們預(yù)計(jì)，在病毒感染和新興疫情的背景下，從事宿主-微生物相互作用和藥物發(fā)現(xiàn)等關(guān)鍵課題的科學(xué)家會(huì)有廣泛的興趣，因此，加快發(fā)現(xiàn)速度和降低與傳統(tǒng)藥物開發(fā)過程相關(guān)的成本就顯得至關(guān)重要。"
