北京2022年7月12日 /美通社/ -- 百奧賽圖(北京)醫(yī)藥科技股份有限公司("百奧賽圖")全資子公司祐和醫(yī)藥今日宣布其自主研發(fā)的YH003(CD40單抗)聯(lián)合帕博利珠單抗(PD-1單抗)和白蛋白紫杉醇一線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性黏膜型黑色素瘤的中國II期臨床試驗(編號為YH003006)于2022年6月23日完成首例患者給藥。
這是一項多中心、單臂、開放標(biāo)簽的II期研究,旨在評價 YH003 聯(lián)合帕博利珠單抗和白蛋白紫杉醇一線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性黏膜型黑色素瘤患者的有效性和安全性。
該臨床研究每個受試者將接受0.3 mg/kg劑量的YH003,200mg劑量的帕博利珠單抗和200mg/m2劑量的白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療,每三周為一個療程,以評估抗腫瘤活性和安全性。
"黏膜型黑色素瘤是一個惡性程度高,病情兇險,目前沒有很好的治療,預(yù)后很差的黑色素瘤亞型。"著名腫瘤專家,本項研究的主要研究者,中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張曉實教授如是說,"既往歐美的黑色素瘤臨床試驗,多數(shù)不入或限制入黏膜型黑色素瘤患者,導(dǎo)致目前缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持免疫治療黏膜型黑色素瘤。在歐美地區(qū),黑色素瘤皮膚型多見,黏膜型較少,而在中國和東亞,黏膜型黑色素瘤發(fā)病率很高。在世界范圍內(nèi),缺乏有效的治療黏膜型黑色素瘤的藥物,在中國由于患者多,未滿足的醫(yī)療需求更大。"
百奧賽圖副總經(jīng)理,祐和醫(yī)藥首席執(zhí)行官兼首席醫(yī)學(xué)官陳兆榮博士表示:"YH003在之前的I期臨床試驗中,展示出非常好的耐受性和安全性,并對惡性黑色素瘤,胰腺癌等腫瘤顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。我們期待YH003、PD-1單抗和化療的組合能夠挑戰(zhàn)更困難的腫瘤適應(yīng)癥,在黏膜型黑色素瘤患者中顯示出良好的療效和安全性,讓中國乃至全球患者獲益。"
關(guān)于YH003
YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激動型抗體,通過特異性結(jié)合CD40受體,促進抗原提呈細胞的活化,正向調(diào)控抗腫瘤T細胞的效應(yīng)活性。 CD40對免疫反應(yīng)的啟動和擴展至關(guān)重要。迄今為止的研究顯示CD40的激活是一個腫瘤免疫療法中除PD-1外最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)點之一,可以將缺乏免疫細胞浸潤的冷腫瘤有效轉(zhuǎn)化為對腫瘤免疫療法有良好反應(yīng)的熱腫瘤,但該靶點難以避免的毒性讓整個領(lǐng)域在過去的二十年中無法有效破解而畏難不前。
基于百奧賽圖的人源化小鼠模型資源和獨特的體內(nèi)藥物篩選策略,在臨床前抗體篩選階段充分利用百奧賽圖自主研發(fā)的CD40人源化同源腫瘤移植模型,快速在小鼠體內(nèi)篩選到完全抑制腫瘤生長,同時又沒有肝毒性等副作用的單克隆抗體YH003。同時,YH003抗體具有很好的特異性和人猴交叉識別性。IgG2亞型設(shè)計避免了抗體的ADCC效應(yīng),使得YH003在體內(nèi)有更長的半衰期,增加了治療窗口。
無論是單藥還是與抗PD-1單抗藥物聯(lián)合使用,YH003在小鼠體內(nèi)對多種腫瘤模型都表現(xiàn)出了強大的抗腫瘤效果。小鼠藥效學(xué)研究表明,YH003顯著增加了腫瘤浸潤細胞中的抗腫瘤T細胞的比例。安全性方面,在小鼠體內(nèi),羅氏開發(fā)的CD40激動性抗體(Selicrelumab)在高劑量下有非常明顯的轉(zhuǎn)氨酶升高的肝損傷現(xiàn)象,和嚴重的細胞因子釋放相關(guān)的毒性。但在頭對頭的比較中,高劑量的YH003并沒有轉(zhuǎn)氨酶升高的跡象,說明YH003在肝臟方面沒有毒性或毒性很小。猴體內(nèi)的安評試驗也再次證明了YH003即使在很高的劑量下,仍體現(xiàn)出很好的安全性。
在澳洲開展的I期劑量遞增研究(方案編號:YH003002)顯示,YH003聯(lián)合PD-1單抗(Toripalimab,特瑞普利單抗)在晚期實體瘤患者中具有出色的安全性和有效性。截至2022年4月3日共入組了26例受試者,均是接受標(biāo)準(zhǔn)治療后進展或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不耐受的晚期實體瘤患者?;颊呓邮苓^3線(中位數(shù))治療(范圍1–7),26名入組患者中有11名曾接受過免疫治療(PD-1、PD-L1或PD-1/CTLA-4雙抗等)。YH003從0.03mg/kg爬坡至3.0 mg/kg仍沒有達到最大耐受劑量。2例發(fā)生與YH003相關(guān)的3級AE,分別為中性細胞減少癥和轉(zhuǎn)氨酶升高。沒有>=4級AE發(fā)生。所有受試者中僅觀察到1例DLT事件,無藥物相關(guān)性SAE發(fā)生。 19例影像學(xué)可評估的受試者當(dāng)中,3例PR (ORR=15.8%),4例SD (DCR=36.8%)。在人的臨床研究中,進一步確認了YH003沒有轉(zhuǎn)氨酶升高和在肝臟方面的毒性,也沒有細胞因子釋放相關(guān)的不良反應(yīng)。
目前,YH003的國際多中心II期臨床研究正在進行,旨在評估YH003聯(lián)合PD-1單抗治療PD-(L)1耐藥的不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者,YH003聯(lián)合PD-1單抗二線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)患者,以及YH003聯(lián)合PD-1單抗和化療一線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性PDAC患者的療效和安全性。