南京2021年7月19日 /美通社/ -- 近期，由國內三大腫瘤中心（中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊聯(lián)合復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院蔡三軍教授團隊、浙江大學第二附屬醫(yī)院丁克峰教授團隊）與世和基因合作開展的一項大型前瞻性、腸癌ctDNA隊列研究結果在Journal of Hematology & Oncology（IF=17.388）雜志發(fā)表。該研究共計入組了276例患者，收集了超過2000例動態(tài)樣本，是全球樣本量最大的腸癌微小殘留病灶（MRD）研究，也是國內首個發(fā)表的大型前瞻性腸癌MRD研究?！灸[瘤資訊】特別邀請到此項研究的主要作者中山大學腫瘤防治中心的陳功教授、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的彭俊杰教授及浙江大學第二附屬醫(yī)院的肖乾教授，探討目前國內腸癌ctDNA監(jiān)測MRD的應用前景，討論臨床輔助治療決策的痛點，以及未來的發(fā)展方向。
陳功 教授
中山大學腫瘤醫(yī)院 結直腸科副主任
亞洲臨床腫瘤學聯(lián)盟（FACO）副秘書長
中國醫(yī)師協(xié)會結直腸外科醫(yī)師分會常務委員
中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會 MDT專委會常委兼副秘書長
中國臨床腫瘤學學會（CSCO）常務理事兼副秘書長
中國臨床腫瘤學學會（CSCO）結直腸癌委員會常委
全國胃腸道間質瘤專家組成員
廣東省抗癌協(xié)會大腸癌專委會主任委員
2015~2017年度ASCO學術委員會委員
歐洲腫瘤學 學會會員
《中外胃腸外科雜志》編委
《癌癥》雜志 特約審稿專家
《腫瘤研究與臨床》雜志 特約審稿專家
歐洲Annals of Oncology雜志 中文版編委
美國The Oncologist雜志 中文版編委
彭俊杰 教授
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科 主任醫(yī)師
中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會肝轉移學組委員
中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會青年委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤遺傳協(xié)作組委員、秘書
中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結直腸外科醫(yī)師委員會（CSCRS）青年委員
中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結直腸癌MDT專業(yè)委員會青年委員
中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）營養(yǎng)專業(yè)委員會委員
上海市抗癌協(xié)會結直腸癌專業(yè)委員會委員
上海市抗癌協(xié)會青年理事
肖乾 教授
副主任醫(yī)師 腫瘤學博士 碩士生導師
主要從事結直腸專病隊列建設、結直腸腫瘤生物學基礎和轉化研究
在美國約翰霍普金斯大學 The Sidney-Kimmel 腫瘤中心學習2年，師從美國轉化醫(yī)學研究領域著名專家 Elizabeth M. Jaffee 教授 (美國總統(tǒng)腫瘤學顧問團成員) 、Lei Zheng教授
直面早中期腸癌術后輔助治療痛點，探索人群精準分層
目前臨床上，早中期腸癌的治療主要以外科手術為主，術后根據(jù)臨床、病理等復發(fā)危險因素分析，確定是否進行輔助治療。然而，現(xiàn)行標準的臨床治療仍然面臨一定的困境。
陳功教授介紹到，在早中期腸癌術后輔助治療中面臨著兩大痛點：一是如何準確甄別高復發(fā)風險人群以進行個體化精準輔助治療，二是如何更早發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)以便及時干預。例如，低危Ⅱ期患者不推薦接受術后輔助化療，但仍有部分患者出現(xiàn)復發(fā)轉移，提示可能存在治療不足；普危/高危Ⅱ期及所有Ⅲ期患者，均推薦接受術后輔助化療，但約50%的患者術后無MRD，提示可能存在過度治療；部分患者輔助治療后依然復發(fā)轉移，提示可能存在治療強度不足。
鑒于日臻完善的ctDNA檢測技術在甄別高復發(fā)風險患者和預警腫瘤復發(fā)方面具有較大的應用潛力，但仍缺乏高質量循證醫(yī)學證據(jù)的背景，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊攜手復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院蔡三軍教授團隊、浙江大學第二附屬醫(yī)院丁克峰教授團隊與南京世和基因展開合作，致力于探索ctDNA檢測用于腸癌復發(fā)風險患者的精準分層并提前預警腫瘤復發(fā)。
創(chuàng)新術后采血時間，ctDNA MRD獨立預示顯著復發(fā)風險
此項研究共納入了276例臨床分期Ⅱ/Ⅲ期的腸癌患者，中位隨訪27.3個月，其中240例患者接受了根治性手術治療并最終納入分析。所有患者手術組織樣本、術前1周內、術后3~7天和術后6~24個月（每3個月1次）動態(tài)血漿樣本，使用世和基因425基因套餐進行檢測。
對于手術采血點的設計，彭俊杰教授介紹到，在臨床上手術后采血點的時間一直存在爭議，特別是手術后第一個采血點的時間。以往通常在手術后30天左右進行第一次采血，其主要優(yōu)勢在于手術后炎癥產生的壞死組織的吸收會導致體內血液中游離DNA增加，其增加會稀釋腫瘤基因，從而導致假陰性率的提高。而手術1個月后，炎癥反應導致的壞死吸收已經結束，ctDNA水平較為穩(wěn)定，此時檢測結果較為可靠。但30天后采血也存在一個劣勢，那便是患者術后30天已經出院，此時要求患者專門到醫(yī)院進行采血存在一定的難度，并會導致臨床研究的脫落。而術后3~7天采血可有效避免此種情況，可在患者尚未出院之前就能夠獲取血樣本。
而研究結果也不負眾望：20例術后3~7天ctDNA陽性患者復發(fā)風險顯著增加，HR達10.98。分析137例接受輔助化療的患者發(fā)現(xiàn)，輔助化療后ctDNA陽性復發(fā)風險顯著增加，HR達12.76。提示術后3~7天及輔助化療后ctDNA檢測均有臨床預警作用。而患者術后動態(tài)監(jiān)測任一時間點ctDNA陽性，評估為ctDNA MRD陽性患者。陽性患者復發(fā)風險顯著高于陰性，HR高達32.02。此外，ctDNA動態(tài)監(jiān)測相比于影像學檢查能夠更早提示腫瘤復發(fā)，中位提前時間為5.01個月。
ctDNA評估價值凸顯，助力術后個性化輔助治療決策
該研究結果證實了ctDNA評估MRD預測腸癌復發(fā)風險的重要價值，有望在臨床上進一步指導術后輔助治療決策。對于該研究的臨床指導意義，各位教授也發(fā)表了各自的觀點。
陳功教授表示，NCCN腸癌指南將ctDNA檢測寫入診療討論部分，實際上已經為ctDNA檢測的未來應用設下了鋪墊。目前已有越來越多的研究證實ctDNA液體活檢技術能夠發(fā)現(xiàn)ctDNA MRD陽性患者的復發(fā)風險顯著高于陰性患者，這是鐵板釘釘?shù)氖聦?。未來可針對ctDNA檢測結果進行個性化輔助治療決策，即“加減法”策略。例如，原本不打算進行化療的Ⅰ期年輕腸癌患者，若ctDNA檢測結果呈現(xiàn)為陽性，復發(fā)風險特別高，則可考慮納入輔助治療；而原本Ⅲ期打算進行6個月化療的患者，如果術后及化療3個月后ctDNA均為陰性，則不一定要進行6個月的化療，或是原本采用聯(lián)合化療方案的，可改用單藥化療?；赾tDNA檢測結果進行個性化精準治療是未來腸癌研究的重點和必然發(fā)展的方向。未來MRD陰性或可重新定義腸癌根治的概念，其最高層級的根治或可定義為ctDNA陰性的根治，而不局限于當下的臨床根治、影像學根治或腫瘤標志物水平的根治。
彭俊杰教授表示，隨著ctDNA檢測在臨床上越來越廣泛的應用，其在未來肯定能夠幫助醫(yī)生對術后輔助治療決策的調整。而在目前的現(xiàn)實狀態(tài)下，如果能夠獲得ctDNA檢測結果也是可能改變術后輔助治療策略的。例如，對于中度風險的T3N0的Ⅱ期腸癌，如果沒有明顯的高危因素，化療可不做，但如果ctDNA檢測為陽性，則該人群就需要進行輔助化療。又如高危的Ⅱ期腸癌，對于單藥化療抑或聯(lián)合化療當前仍存在爭議，如果該患者ctDNA檢測為陽性，則臨床會傾向使用療效更強的聯(lián)合用藥。相信，未來隨著循證醫(yī)學證據(jù)愈加充分，基于ctDNA檢測決策治療的內容必將會寫入指南。
引領新一代變革，ctDNA機遇與挑戰(zhàn)并存
對于MRD檢測技術未來的發(fā)展，三位專家均表示前景樂觀，也期待著MRD檢測技術的發(fā)展給予腸癌診療新的開拓方向。
肖乾教授表示，在上述多中心研究中，ctDNA的動態(tài)監(jiān)測展示了強大的早期預警能力，比影像學手段能更早地提示腫瘤復發(fā)，中位提前超過了5個月。目前對于腫瘤復發(fā)轉移的監(jiān)測，傳統(tǒng)的手段基本依靠影像學手段，比如B超、CT及磁共振等，在部分患者中腫瘤標志物比如CEA也會起到一定的預警作用。腫瘤的早診早治對于提高腫瘤的整體療效是極其關鍵的，早診早治不僅包含初次診斷時的早診早治，也包括了復發(fā)和轉移腫瘤的早診早治，因此，平均5個月以上的預警時間窗是極其難得的，如何用好ctDNA動態(tài)監(jiān)測這個手段，把這個早期預警的優(yōu)勢轉化為早期診斷、早期治療的優(yōu)勢，進而轉化為生存獲益的優(yōu)勢，一定會成為最前沿的研究方向之一，所以ctDNA動態(tài)監(jiān)測的應用潛力是巨大的。
雖然ctDNA動態(tài)MRD監(jiān)測具有廣泛的應用潛力，但我們同時也不能忽略ctDNA在臨床實際應用中仍然存在的一些問題，肖乾教授及陳功教授舉例到：比如ctDNA檢測的標準化，到底用什么樣的Panel來做是最合適的？ctDNA檢測周期問題，以及發(fā)現(xiàn)ctDNA陽性后，影像學檢查的周期，怎么樣做最合適？此外患者的心理問題也不得不給予關注，例如在發(fā)現(xiàn)ctDNA陽性后，雖然ctDNA預警了早期復發(fā)的問題，但如果影像學遲遲不能確診，也沒有干預手段，有些患者可能會很焦慮，心理壓力會非常大，嚴重的時候可能會影響到生活質量。所有這些問題都只能通過真實世界臨床數(shù)據(jù)的驗證才能逐步找到答案，這也是本項研究開展的初衷，通過真實臨床患者的療效我們證實世和基因的檢測panel、分析方法與療效具有一定的相關性，期待在后續(xù)通過進一步的臨床驗證解決更多MRD監(jiān)測臨床問題。
對于ctDNA動態(tài)MRD監(jiān)測的未來，三位專家均表示需要用發(fā)展的眼光看待問題，相信隨著對ctDNA認識的加深，在可預期的將來一定會發(fā)揮越來越大的作用。
