第三屆慢乙肝臨床治愈峰會(huì)暨中國派高峰論壇圓滿舉行

廈門2021年4月20日 /美通社/ -- “慢乙肝臨床治愈峰會(huì)暨中國派高峰論壇”是全國首個(gè)以“乙肝臨床治愈”為主題的學(xué)術(shù)盛會(huì)。承接2019年“領(lǐng)航之路”和2020年“新篇章”主題，第三屆慢乙肝臨床治愈峰會(huì)暨中國派高峰論壇以“聚中國智慧，開拓慢乙肝臨床治愈新未來”為主題，于2021年4月17日在廈門圓滿舉行。中國肝炎防治基金會(huì)為主辦單位，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)為學(xué)術(shù)指導(dǎo)單位。本次會(huì)議匯聚了我國病毒性肝炎治療領(lǐng)域的大咖及600多位肝病臨床專家，由莊輝院士、王福生院士、李太生教授、徐小元教授和王貴強(qiáng)教授擔(dān)任大會(huì)主席，雨露肝霖、派來幫您、肝膽相照、感染在線、妙手醫(yī)生、新浪微博六大平臺(tái)進(jìn)行前期宣傳及同步全網(wǎng)直播，話題熱度達(dá)1400多萬，直播觀看人次達(dá)15萬。

中國肝炎防治基金會(huì)常務(wù)副理事長楊希忠教授在大會(huì)開場(chǎng)致辭中表示：會(huì)議正值“珠峰項(xiàng)目”啟動(dòng)三周年，已取得了階段性的成果，與去年啟動(dòng)的“綠洲項(xiàng)目”以及近期正籌備啟動(dòng)的“未名項(xiàng)目”將成為提高慢乙肝臨床治愈率、降低肝癌發(fā)生率的系統(tǒng)工程，相得益彰。感謝各位專家的無私奉獻(xiàn)，并呼吁大家為了沒有乙肝的未來繼續(xù)努力奮斗！

本次會(huì)議主要圍繞慢乙肝臨床治愈進(jìn)展和趨勢(shì)、中國在慢乙肝臨床治愈的實(shí)踐成果以及干擾素間歇治療、核苷治療停藥標(biāo)準(zhǔn)、特殊人群治療等慢乙肝熱點(diǎn)難點(diǎn)問題進(jìn)行深入探討，旨在解決臨床中的實(shí)際問題，是慢乙肝領(lǐng)域的臨床醫(yī)生交流和探討臨床經(jīng)驗(yàn)的學(xué)術(shù)盛會(huì)。

慢乙肝臨床治愈快速發(fā)展，勢(shì)不可擋

慢乙肝臨床治愈探索十余年來，成果豐富，從概念提出到國際認(rèn)可，再到專家共識(shí)發(fā)布、指南更新，臨床治愈逐步進(jìn)入了快速發(fā)展和深入探索階段，全面臨床治愈時(shí)代的到來將勢(shì)不可擋！

王貴強(qiáng)教授在報(bào)告中指出：目前核苷 (NA) 經(jīng)治優(yōu)勢(shì)患者臨床治愈率可達(dá)30%-80%，非活動(dòng)性HBsAg攜帶者臨床治愈率可達(dá)50%-90%，兒童慢乙肝患者臨床治愈可達(dá)50%以上。臨床治愈的持久性佳，達(dá)80%以上。臨床治愈可使慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最小化，5年僅1.5%左右。基于聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）的治療是追求臨床治愈的最佳策略。為了進(jìn)一步提高慢乙肝全人群的臨床治愈率，在各類特殊人群以及非優(yōu)勢(shì)人群中開展更深入的探索，出現(xiàn)了延長治療、脈沖治療等優(yōu)化治療策略的方案和證據(jù)。隨著臨床治愈的發(fā)展，開始有研究者前瞻性關(guān)注完全治愈的可能性。乙肝相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)試劑靈敏度的提升是否可以讓臨床治愈更加接近完全治愈，近一步降低遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)，還需要更多的研究和探索。

乙肝新藥是領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)話題，謝青教授提到目前治愈乙肝的策略主要是以下兩種：第一是通過在不殺死受感染肝細(xì)胞的情況下治愈乙肝，即清除cccDNA或永久沉默cccDNA轉(zhuǎn)錄。第二是通過安全清除受感染的肝細(xì)胞來治愈乙肝，即通過誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)來清除HBV感染的細(xì)胞。但目前，臨床治愈仍是理想的治療目標(biāo)。乙肝新藥的研發(fā)主要是兩類：靶向HBV生命周期的藥物和靶向宿主免疫系統(tǒng)的藥物。新藥研發(fā)數(shù)量逐年遞增，但是以HBsAg清除為主要療效指標(biāo)的研究很少，且大多數(shù)新藥無法有效的降低HBsAg水平，陸續(xù)有藥物終止研究開發(fā)，但也有目前看來比較有前景的GSK3228836, REP2139/REP2165等。新藥間的聯(lián)合和新藥與已有藥物的聯(lián)合治療研究成為趨勢(shì)，也出現(xiàn)了一些鼓舞人心的結(jié)果。乙肝新藥看似多且近，但也很遠(yuǎn)，可以期待，不可等待！

更好的了解乙肝病毒病原學(xué)將有助于乙肝治愈的深入探究，魯鳳民教授從病毒學(xué)角度深入解析慢乙肝感染及治療的機(jī)制問題，探討慢乙肝完全治愈的可能性。報(bào)告中指出cccDNA是HBV持續(xù)感染的元兇，NA鞏固治療后的停藥仍有較高的病毒學(xué)反彈和疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，不完全病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生的可能機(jī)制之一是新合成rcDNA優(yōu)先入核補(bǔ)充cccDNA池使得NA治療更難于實(shí)現(xiàn)對(duì)HBV復(fù)制的完全抑制。應(yīng)重視NA治療下的低病毒血癥，當(dāng)經(jīng)過長時(shí)間的NA治療使cccDNA耗竭或轉(zhuǎn)錄靜默后，PEG IFNα通過激活宿主免疫反應(yīng)清除帶有HBV DNA整合并表達(dá)HBsAg的殘余肝細(xì)胞，將有利于提高臨床治愈率，減少肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

慢乙肝臨床治愈的中國實(shí)踐碩果累累

我國在慢乙肝臨床治愈探索方面一直走在世界前列，為了讓乙肝臨床治愈更好的實(shí)踐，2018年“中國慢性乙型肝炎臨床治愈（珠峰）工程”項(xiàng)目啟動(dòng)，三年時(shí)間取得了階段性的成果。在進(jìn)一步提升臨床治愈率的探索上，我國專家提出了多種個(gè)體化治療策略，并逐步探討在不同特殊人群中的療效，旨在造福更多的慢乙肝患者。

高志良教授做了珠峰項(xiàng)目的進(jìn)展總結(jié)：截止2021年3月31日“珠峰項(xiàng)目”醫(yī)院中心數(shù)為313家，開展入組279家。有效入組病例數(shù)11646例（部分還未完成治療療程），治愈患者達(dá)2074例。對(duì)2020年1月1日前入組的患者（理論治療滿48周）進(jìn)行中期分析，mITT人群共5055例，48周的HBsAg清除率為23.8%；PP人群3517例，48周的HBsAg清除率為32.8%。該大樣本量的真實(shí)世界研究結(jié)果與既往臨床研究相符合?；€HBsAg水平越低的患者HBsAg清除率越高，12周HBsAg下降 ≥ 0.5 log IU/mL、24周HBsAg下降 ≥ 1 log IU/mL、24周HBsAg水平及12周ALT水平均能較好預(yù)測(cè)48周的HBsAg清除率。48周末，未治愈患者中HBsAg ≤ 100 IU/mL的患者比例高達(dá)67%。這部分可能是進(jìn)一步追求臨床治愈的優(yōu)勢(shì)人群。

陳新月教授在報(bào)告中也提出對(duì)于PEG IFNα治療48周未獲得臨床治愈的人群，48周HBsAg低水平（≤ 100 IU/ml）也是慢乙肝治療的優(yōu)勢(shì)人群，值得延長療程爭(zhēng)取HBsAg清除甚至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。個(gè)體化治療策略給臨床治愈率的提升增添了更多的可能性。非優(yōu)勢(shì)人群可以采用定目標(biāo)不定療程的治療策略，在維持NA治療的基礎(chǔ)上，可以分階段使用PEG IFNα，不斷晉升為優(yōu)勢(shì)患者，最終也可實(shí)現(xiàn)臨床治愈。

低病毒血癥（LLV）是近年來乙肝治療的熱點(diǎn)話題，我國專家也做了很多探索。鄭素軍教授提到NA治療患者中有20%-40%的低病毒血癥（LLV）出現(xiàn)。LLV患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)增高，肝纖維化進(jìn)展和肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于LLV患者的優(yōu)化治療策略目前還未達(dá)成共識(shí)，雖然加用或換用不同種類NA可以進(jìn)一步提高病毒學(xué)應(yīng)答率，但依舊不能達(dá)到更高的治療目標(biāo)。在加用或換用不同種類NA基礎(chǔ)上，聯(lián)合PEG IFNα治療可能是控制HBV DNA水平且提升HBsAg清除率的更好的方法。

圍繞慢乙肝治療策略問題，魯鳳民教授主持了圓桌派討論，陳新月教授、黨雙鎖教授、高志良教授和萬謨彬教授圍繞PEG IFNα常規(guī)方案與脈沖方案的選擇以及慢乙肝完全治愈的意義和方法進(jìn)行了深入的討論。

基于PEG IFNα治療是目前追求臨床治愈的最佳策略。PEG IFNα治療48周后HBsAg水平較低的可以采用延長治療策略，但若持續(xù)治療過程中出現(xiàn)應(yīng)答不佳的情況，則可以根據(jù)患者的個(gè)體化應(yīng)答的情況來規(guī)劃患者階段性使用PEG IFNα，可能會(huì)讓更多的患者獲得臨床治愈機(jī)會(huì)。這樣的間歇治療策略（包含脈沖治療，或定目標(biāo)不定療程）是目前慢乙肝臨床治愈非常重要的手段。

完全治愈目前可能只是一個(gè)概念，還不是目標(biāo)，但可以開展相關(guān)的研究探索，現(xiàn)階段慢乙肝治療應(yīng)以臨床治愈作為主要目標(biāo)來追求。臨床治愈的很多患者cccDNA和整合HBV DNA也已清除，臨床治愈的復(fù)發(fā)率已非常低。完全治愈的意義可能是完全無復(fù)發(fā)，目前雖然很難實(shí)現(xiàn)，但有一些策略，1)擴(kuò)大適應(yīng)癥，讓更多患者接受治療，降低相關(guān)并發(fā)癥；2)爭(zhēng)取讓更多的患者獲得臨床治愈，完全治愈必須在臨床治愈的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大臨床治愈的可能性就是通向完全治愈的途徑。

追蹤慢乙肝熱點(diǎn)難點(diǎn)問題，全面覆蓋，各個(gè)擊破

隨著慢乙肝臨床治愈的深入研究，也出現(xiàn)了一些相關(guān)熱點(diǎn)難點(diǎn)問題，包括PEG IFNα間歇治療的必要性，ALT急性升高的意義，NA治療停藥標(biāo)準(zhǔn)以及各類特殊人群的治療等。會(huì)議上各位專家對(duì)這些問題各個(gè)擊破，以推進(jìn)慢乙肝臨床治愈更好的實(shí)踐。

謝堯教授指出在臨床上接受PEG IFNα治療的一部分患者盡管HBsAg水平很低，但延長治療，無持續(xù)下降，難以獲得治愈，可能是由于CD8⁺ T細(xì)胞耗竭導(dǎo)致的應(yīng)答不佳。因此停一停，讓免疫機(jī)能恢復(fù)，同時(shí)NA維持治療，抑制病毒復(fù)制，給PEG IFNα再次啟動(dòng)的時(shí)機(jī)，臨床實(shí)踐中這種間歇治療取得了很好的療效。謝堯教授根據(jù)臨床診療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)了幾點(diǎn)：臨床治愈常常需要延長治療；早期應(yīng)答很重要，但很多患者療效不能持續(xù)；治療期間無應(yīng)答指標(biāo)下降需找原因；間歇治療常常是必須的，間歇期間用強(qiáng)效NA維持；一切好的應(yīng)答需要以HBV DNA陰性（TND）為基礎(chǔ)；HBsAg清除需要追求而不是等待。

尚佳教授深入解析了慢乙肝患者出現(xiàn)ALT急性升高的臨床意義。HBV的感染病程呈動(dòng)態(tài)過程。ALT的急性升高在疾病的不同階段都有可能發(fā)生，且在不同的抗病毒治療過程中的意義可能不同。當(dāng)ALT急性升高是免疫介導(dǎo)時(shí)，代表宿主的免疫應(yīng)答增強(qiáng)，預(yù)示HBV DNA、HBeAg和HBsAg的下降。臨床中，我們觀察到PEG IFNα治療過程中ALT的急性升高更加常見，且與更好的治療應(yīng)答有關(guān)。治療過程中出現(xiàn)低水平的ALT升高并不需要過早停止PEG IFNα治療。

吳超教授則探討了NA治療的停藥問題，中國NA經(jīng)治患者眾多且渴望安全停藥。NA治療獲得HBV DNA低于檢測(cè)下限或HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，而獲得HBsAg清除后可最低化肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此現(xiàn)在開始逐步提高NA停藥標(biāo)準(zhǔn)。NA治療獲得HBsAg清除的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，但NA治療獲得HBsAg清除的概率極低，若聯(lián)合PEG IFNα治療，可獲得持久的免疫學(xué)應(yīng)答，追求臨床治愈，達(dá)到安全停藥最終實(shí)現(xiàn)長期臨床獲益。

竇曉光教授提到我國ALT正常的HBV感染者有5000多萬，ALT是代表肝臟炎癥最主要、最方便的指標(biāo)，但還不夠精準(zhǔn)，與肝臟炎癥活動(dòng)程度不完全一致。很多有關(guān)ALT正?；颊叩呐R床研究顯示這部分人群尤其HBeAg陰性HBV感染者存在顯著組織學(xué)病變甚至肝硬化。免疫控制期患者中也有相當(dāng)一部分會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。HBeAg陰性只要DNA陽性，無論ALT是否異常，肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均升高，因此應(yīng)關(guān)注ALT正常HBeAg陰性的HBV感染者。竇曉光教授給出了幾點(diǎn)針對(duì)ALT正常人群的診療建議：對(duì)于免疫非活動(dòng)人群，HBV DNA陽性則需要抗病毒治療。處于免疫耐受灰區(qū)和免疫控制灰區(qū)感染者需要進(jìn)行治療。

王福生院士在報(bào)告中提到在兒童慢乙肝臨床治愈的探索上，我國碩果累累，積累了大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，發(fā)現(xiàn)基于PEG IFNα治療兒童慢乙肝患者可獲得比成人更高的臨床治愈率（可達(dá)50%以上），且年齡越小療效越佳。可能是由于兒童有抗HBV特異性免疫；胸腺、免疫系統(tǒng)正在發(fā)育中；肝臟小、肝細(xì)胞活躍增殖。感染HBV的新生兒存在特異性免疫應(yīng)答，并非“免疫耐受”，也可以有很好的治療應(yīng)答。王院士也呼吁對(duì)兒童慢乙肝肝臟免疫學(xué)圖譜進(jìn)行研究以更好的解釋相關(guān)機(jī)制。

王江濱教授則針對(duì)HBV相關(guān)肝癌術(shù)后人群的優(yōu)化抗病毒治療做了精彩的報(bào)告。肝癌術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率為60%-70%，HBV相關(guān)HCC術(shù)后HBsAg清除、HBV DNA檢測(cè)不到可顯著降低HCC復(fù)發(fā)率。王教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝切除或消融術(shù)后HBV DNA陽性的HCC早期進(jìn)行PEG IFNα和NA聯(lián)合治療，可更有效地降低HBsAg水平并提高長期生存率。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)表明，HBV相關(guān)HCC術(shù)后進(jìn)行積極抗病毒治療可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，IFNα作為肝癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)用藥已被指南和共識(shí)所推薦；IFNα和NA聯(lián)合用藥可通過不同抗病毒機(jī)制明顯降低HCC復(fù)發(fā)率。

我國肝硬化和HCC患者主要由HBV感染所致，隨著HBV感染的動(dòng)態(tài)發(fā)展，肝臟組織學(xué)進(jìn)展逐漸加重，國內(nèi)外指南均明確抗病毒治療目的是預(yù)防慢乙肝患者進(jìn)展為肝硬化、肝癌。謝冬英教授分享多項(xiàng)研究顯示基于 (PEG) IFNα的治療可顯著改善慢乙肝患者（包括成人和兒童進(jìn)展期肝纖維化患者）的肝臟炎癥和纖維化。IFNα的應(yīng)用可以顯著降低慢乙肝患者肝硬化以及遠(yuǎn)期終點(diǎn)事件的發(fā)生。

聚中國智慧，開拓慢乙肝臨床治愈新未來

李太生教授對(duì)本次會(huì)議進(jìn)行總結(jié)，祝賀第三屆慢乙肝臨床治愈峰會(huì)暨中國派高峰論壇圓滿召開！他指出，本次高峰論壇是在乙肝治療領(lǐng)域的一屆盛會(huì)，會(huì)議主要圍繞慢乙肝臨床治愈方面的熱點(diǎn)問題，包括特殊人群的治療問題進(jìn)行了探討，與會(huì)專家和嘉賓進(jìn)行了熱烈的討論和精彩的展示。本次會(huì)議介紹了由中國肝炎防治基金會(huì)發(fā)起設(shè)立的珠峰項(xiàng)目開展3年的階段性成果，展示了中國感染界、肝病界在乙肝防治，尤其是乙肝臨床治愈方面取得的卓越成就。

會(huì)議也涉及了大家尤為關(guān)注的關(guān)于安全停藥，以及對(duì)于乙肝長期治療之后肝硬化、肝癌的預(yù)防問題。本次會(huì)議，秉承前兩屆會(huì)議的“領(lǐng)航之路”“新篇章”主題，深入分享了近年來最新最前沿研究成果，學(xué)術(shù)水平高，內(nèi)容豐富，觀點(diǎn)新穎。當(dāng)然，乙肝治療領(lǐng)域依然有很多沒有解決的問題，需要我們進(jìn)一步探討，包括關(guān)于乙肝臨床治愈的定義，以及如何增加優(yōu)勢(shì)人群盡快進(jìn)入治療隊(duì)列等。

此外，本次會(huì)議創(chuàng)下了自2020年新冠疫情以來，在感染、肝病領(lǐng)域最大規(guī)模的線下會(huì)議。相信通過此次會(huì)議，會(huì)有更多關(guān)于乙肝治療的新知識(shí)、新思考、新策略。希望聚中國智慧，開拓慢乙肝臨床治愈新未來，助力實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的在2030年消除病毒性肝炎的目標(biāo)。