上海2020年4月21日 /美通社/ -- 作為國(guó)產(chǎn)首創(chuàng)、世界第二個(gè)第三代EGFR-TKI豪森藥業(yè)旗下阿美樂®(甲磺酸阿美替尼片),順應(yīng)趨勢(shì)以高質(zhì)量的單臂試驗(yàn)流程和數(shù)據(jù),順利通過新藥加速審批通道,已于2020年3月18號(hào)成功上市,目前獲批用于EGFR T790M突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者治療。
在國(guó)內(nèi)多家TKI新藥研發(fā)激烈競(jìng)爭(zhēng)格局中,豪森阿美替尼可謂魚躍龍門、一枝獨(dú)秀。無獨(dú)有偶,4年前同為第三代EGFR-TKI的奧希替尼也通過加速審批通道在中國(guó)上市。阿美替尼披荊斬棘,順利獲批上市,與其科研創(chuàng)新突破和突出的臨床療效密不可分。
2018年1月,CDE在中華腫瘤雜志上發(fā)表《單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊(cè)的考慮》文章。文章指出,單臂試驗(yàn)(SAT)當(dāng)滿足充分的歷史數(shù)據(jù)、難治的疾病背景、預(yù)設(shè)的客觀緩解率、持續(xù)的緩解時(shí)間、獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)、足夠的安全性信息等條件時(shí),即便依靠單臂數(shù)據(jù)仍可判斷獲益來自于治療時(shí),以SAT支持新藥注冊(cè)是可行的[1] 。
2019年9月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》指出,在難治的疾病背景下觀察到新藥具有突破性療效時(shí),申請(qǐng)人可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通,考慮采用替代終點(diǎn)的單臂試驗(yàn)(SAT)作為支持有條件批準(zhǔn)的關(guān)鍵注冊(cè)研究,并通過后續(xù)確證性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得完全批準(zhǔn)。
如考慮以SAT作為支持新藥加速批準(zhǔn)的關(guān)鍵研究,新藥應(yīng)符合如下7個(gè)要求[2]:
根據(jù)CDE發(fā)布的《單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊(cè)的考慮》和ICH E1指導(dǎo)原則《人群暴露程度:評(píng)估非危及生命性疾病長(zhǎng)期治療藥物的臨床安全性》[3],阿美替尼單臂試驗(yàn)用于有條件批準(zhǔn)的考慮如下:
1. 充分的歷史數(shù)據(jù)
第一/二代EGFR TKI治療失敗的T790M耐藥突變的晚期NSCLC患者的既往標(biāo)準(zhǔn)治療為化療,其歷史數(shù)據(jù)充分,ORR的95% CI上限不超過45%;這也是CDE對(duì)阿美替尼有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行要求的依據(jù),要求阿美替尼的ORR目標(biāo)值95% CI下限不低于45%。
2. 難治的疾病背景
針對(duì)EGFR TKI治療失敗的T790M耐藥突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌,需要開發(fā)新一代靶向EGFR T790M突變、高效低毒且對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效的藥物;阿美替尼上市前全球和中國(guó)均僅有一款第三代TKI藥物獲批,對(duì)于我國(guó)患者而言可及性較差,急需國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的第三代EGFR TKI上市以滿足臨床需求。
3. 較高的客觀緩解
CDE要求以獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)價(jià)的ORR為主要終點(diǎn),其目標(biāo)值的95% CI下限不低于45%;阿美替尼的ORR為68.9%(95% CI:59.2%-71.5%),完全滿足審評(píng)要求。
4. 持續(xù)的緩解時(shí)間
阿美替尼的持續(xù)緩解時(shí)間為12.4個(gè)月,無進(jìn)展生存期為12.3個(gè)月,PFS已超過一年,具有明顯的臨床治療優(yōu)勢(shì)。
5. 獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)
阿美替尼的主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR,滿足單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊(cè)的要求,且與研究者評(píng)估的ORR具有較好的一致性。
6. 足夠的安全性信息
根據(jù)ICH E1和CDE的要求, 遞交上市申請(qǐng)時(shí),應(yīng)獲得接受推薦劑量及以上治療的總患者人數(shù)不低于 300例;阿美替尼申報(bào)時(shí),110mg及以上受試者有328例,滿足CDE和ICH的要求。
7. 上市后的要求開展一線患者的RCT
阿美替尼的該試驗(yàn)已開展——隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心、III期臨床試驗(yàn),評(píng)價(jià)阿美替尼對(duì)照吉非替尼一線治療表皮生長(zhǎng)因子受體敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性(NCT03849768),該臨床試驗(yàn)已于2019年10月完成入組,阿美替尼III期研究正是按照下述3種模式中第2種進(jìn)行展開的。
SAT為有條件的加速批準(zhǔn),藥品上市后企業(yè)需開展確證性RCT。通常有以下3種模式[1]:
阿美替尼的臨床試驗(yàn)結(jié)果完全滿足CDE和相關(guān)法規(guī)的要求。
阿美替尼全球首次于2020年3月在中國(guó)獲批,用于治療既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療進(jìn)展且 T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌;基于阿美替尼II期APOLLO研究(HS-10296-12-01),以支持阿美替尼的批準(zhǔn)。
奧希替尼全球首次于2015-11月在美國(guó)獲批(accelerated approval),用于治療既往EGFR TKI治療進(jìn)展且 T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,也是基于其單臂、開放、II期臨床試驗(yàn)(AURA&AURA2研究),后直到2017年3月才基于AURA3的研究結(jié)果完全批準(zhǔn)(full approval)。其在中國(guó)申報(bào)上市(2016年8月,當(dāng)時(shí)AURA3試驗(yàn)結(jié)果尚未成熟公布)時(shí),同樣是基于其II期AURA、AURA2和AURA17試驗(yàn)的結(jié)果。
表1為阿美替尼和奧希替尼公開的最新臨床試驗(yàn)信息:
綜上,阿美替尼的加速獲批是被CDE認(rèn)可的,雖然為II期單臂臨床試驗(yàn),但樣本量、隨訪時(shí)間、研究終點(diǎn)均符合要求,在1年的隨訪時(shí)間中,顯示出良好的療效,正在進(jìn)行中的III期臨床試驗(yàn)也會(huì)進(jìn)一步展示阿美替尼良好的療效和安全性。
晚期癌癥患者治療的核心目標(biāo)是延長(zhǎng)生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量。關(guān)鍵注冊(cè)研究的試驗(yàn)終點(diǎn)應(yīng)能有效反映臨床獲益的指標(biāo),例如以總生存期(OS) 為主要終點(diǎn)。監(jiān)管部門為加速藥品上市、改善治療可及性,對(duì)難治性疾病具有突出臨床獲益的藥物實(shí)施加速審批,即允許使用可合理預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn),如客觀緩解率(ORR)和無進(jìn)展生存期(PFS)作為主要終點(diǎn)支持新藥獲批上市[1],[2],而ORR為SAT有條件批準(zhǔn)的常用替代終點(diǎn)。
近年來,SAT被越來越多地用于抗腫瘤新藥的注冊(cè)申請(qǐng)。下表列舉了近些年以SAT獲批的藥物[1],有三款酶抑制劑和兩款免疫檢查點(diǎn)藥物,分別應(yīng)用于不同癌種。
阿美替尼臨床研究主要研究者(Leading PI)
上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任
“豪森藥業(yè)阿美替尼的臨床研發(fā)過程開創(chuàng)了中國(guó)藥物研發(fā)的先河,藥企臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)與臨床研究機(jī)構(gòu)緊密配合,僅僅2年的時(shí)間完成了從實(shí)驗(yàn)室化合物到藥物的飛躍。”
“阿美替尼的臨床研究實(shí)施過程規(guī)范、符合GCP法規(guī),這個(gè)藥物的快速獲批得益于其良好的療效和安全性。”
參考文獻(xiàn)
1.《單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤新藥注冊(cè)的考慮》國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心. 《中華腫瘤雜志》, 2018年第40卷第1期 |
2.《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》 |
3.ICH E1指導(dǎo)原則,第4頁 |
4.阿美替尼說明書 |
5.Yang JC, Ahn MJ, Kim DW, et al. Osimertinib in pretreated T790M-positive advanced non-small-cell lung cancer: AURA study phase II extension component. J Clin Oncol. 2017;35:1288-1296. |
6.Goss G, Tsai CM, Shepherd FA, et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016;17:1643-1652. |
7.Osimertinib in Patients With T790M Mutation-Positive, Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: Long-Term Follow-Up From a Pooled Analysis of 2 Phase 2 Studies. DOI: 10.1002/cncr.31891 |