美國麻省劍橋和北京2019年4月2日 /美通社/ -- 百濟(jì)神州（納斯達(dá)克代碼：BGNE；香港聯(lián)交所代碼：06160）是一家處于商業(yè)階段的生物醫(yī)藥公司，專注于用于癌癥治療的創(chuàng)新型分子靶向和免疫腫瘤藥物的開發(fā)和商業(yè)化。公司4月1日在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上以海報的形式公布了其在研抗PD-1抗體替雷利珠單抗的1期長期研究數(shù)據(jù)以及其結(jié)構(gòu)與結(jié)合機(jī)理分析。本次大會于2019年3月29日至4月3日在美國喬治亞州亞特蘭大市舉行。
百濟(jì)神州腫瘤免疫學(xué)首席醫(yī)學(xué)官賁勇醫(yī)學(xué)博士評論道：“我們相信這兩項(xiàng)研究結(jié)果為替雷利珠單抗作為一款潛在的差異化的抗PD-1抗體開展廣泛的臨床研究項(xiàng)目提供了進(jìn)一步的支持。單藥治療的長期研究數(shù)據(jù)表明，在給藥超過12個月的情況下，替雷利珠單抗總體耐受性良好，并在多個癌種患者中 -- 無論P(yáng)D-L1表達(dá)的高低 -- 均產(chǎn)生持久的抗腫瘤療效。另一項(xiàng)以海報形式公布的非臨床研究，則第一次確認(rèn)了替雷利珠單抗在分子結(jié)合機(jī)制上區(qū)別于已獲批抗PD-1抗體的關(guān)鍵位點(diǎn)?！?/p>
針對一項(xiàng)在研抗PD-1抗體替雷利珠單抗1期臨床研究的長期研究（LTE）
1期臨床研究海報數(shù)據(jù)（海報編號：CT084，8號展板）
這項(xiàng)多中心、開放性的替雷利珠單抗作為單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的1期臨床研究（ClinicalTrials.gov登記號：NCT02407990）正在澳大利亞、新西蘭、美國、中國臺灣和韓國開展，研究方向包括劑量遞增、程序擴(kuò)展、固定劑量擴(kuò)展，以及適應(yīng)癥擴(kuò)展。這項(xiàng)首次人體試驗(yàn)（FIH）現(xiàn)已入組了450多位患者。
截至2018年10月27日，65位患者接受了超過12個月的替雷利珠單抗治療，并被納入LTE分析之中。這65位患者分別來自于劑量遞增分組和劑量擴(kuò)展分組。大多數(shù)患者（n=46）接受了劑量為5 mg/kg，每三周一次給藥的替雷利珠單抗治療，其余患者分別接受了劑量為2 mg/kg，每三周一次給藥的治療（n=9），劑量為2 mg/kg，每兩周一次給藥的治療（n=2），劑量為5 mg/kg，每兩周一次給藥的治療（n=5），劑量為200mg，每三周一次給藥的治療（n=3）。此項(xiàng)LTE研究中最常見的癌種（定義為不少于五位LTE患者）為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC; n=9）、肝細(xì)胞癌（HCC; n=8）、膀胱癌（n=5）、卵巢癌（n=5）。
在中位隨訪時間為27.2個月時，LTE患者中的客觀緩解率（ORR）為68%；四位患者達(dá)到了完全緩解（CR），包括鱗狀上皮細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、食管癌（每項(xiàng)各一例）。四位患者PD-L1均呈陽性。在PD-L1陽性和陰性腫瘤中均觀察到部分緩解（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）。LTE患者的中位緩解持續(xù)時間（DoR）為21.1個月。
在給藥超過12個月的情況下，替雷利珠單抗總體耐受性良好。截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)，65位患者中有52位（80%）經(jīng)歷了至少一次與治療相關(guān)的不良事件（TRAE），大多為輕度或中度。皮疹是唯一一項(xiàng)在超過15%的患者中被報道的TRAE，無三級或以上的皮疹事件被報道。三級或以上的TRAE包括關(guān)節(jié)炎、腹瀉、乏力、高血糖、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、丘疹性皮疹，以及扁平苔蘚樣角化病（每項(xiàng)各一例）。
嚴(yán)重TRAE出現(xiàn)在三位患者中，包括發(fā)熱（n=2）和關(guān)節(jié)炎（n=1），均已緩解。三位患者由于不良事件（AE）而中斷研究。未出現(xiàn)導(dǎo)致死亡的AE。
在研抗PD-1抗體替雷利珠單抗的分子結(jié)合機(jī)制有別于派母單抗和納武單抗
臨床前海報數(shù)據(jù)（海報編號：2383，7號展板）
在這項(xiàng)非臨床研究中，PD-1胞外結(jié)構(gòu)域與替雷利珠單抗抗原結(jié)合片段（Fab）形成的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)得到解析以展現(xiàn)其分子結(jié)合機(jī)制，并且通過結(jié)構(gòu)導(dǎo)向突變及表面等離子體共振研究來比較替雷利珠單抗較派母單抗及納武單抗相比與PD-1的結(jié)合機(jī)制。
替雷利珠單抗輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的三個互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）及重鏈可變結(jié)構(gòu)域的兩個CDR與PD-1廣泛相互作用。相比派母單抗和納武單抗，替雷利珠單抗與野生型PD-1的解離速率分別放緩約100倍和50倍。
替雷利珠單抗同時展示了與派母單抗及納武單抗較為不同的PD-1結(jié)合方位。其與PD-1結(jié)合表面較派母單抗相比有部分重疊，但與納武單抗截然不同。相比這兩款抗PD-1抗體，PD-1中的Gln75、Thr76、Asp77、Arg86氨基酸被鑒定為與替雷利珠單抗結(jié)合中的關(guān)鍵表位，但這些表位的突變對派母單抗和納武單抗與PD-1的結(jié)合作用影響甚微。
研究表明，替雷利珠單抗特有的結(jié)合方位、獨(dú)特的結(jié)合表位，以及與PD-1之間的結(jié)合動力學(xué)，均區(qū)別于派母單抗和納武單抗。
關(guān)于替雷利珠單抗
替雷利珠單抗（BGB-A317）是一款在研的人源性 lgG4 抗程序性死亡受體 1（PD-1）單克隆抗體，設(shè)計目的為最大限度地減少與巨噬細(xì)胞中的 Fc 受體結(jié)合。臨床前數(shù)據(jù)表明，巨噬細(xì)胞中的 Fc 受體結(jié)合之后會激活抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)殺傷 T 細(xì)胞，從而降低了 PD-1抗體的抗腫瘤活性。替雷利珠單抗是第一款由百濟(jì)神州的免疫腫瘤生物平臺研發(fā)的候選藥物，目前正作為單藥療法及聯(lián)合療法開發(fā)針對一系列實(shí)體瘤和血液腫瘤治療適應(yīng)癥。
百濟(jì)神州針對替雷利珠單抗開展的廣泛臨床研究項(xiàng)目包括一項(xiàng)針對二線非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對一線肝細(xì)胞癌（HCC）患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對二線食道鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對一線胃癌（GC）患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對一線ESCC患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對三期NSCLC患者的全球3期臨床研究；一項(xiàng)針對二至三線HCC患者的全球2期臨床研究；一項(xiàng)針對復(fù)發(fā)/難治性（R/R）NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的全球1期臨床研究；以及一項(xiàng)針對實(shí)體瘤患者的全球1期臨床研究。在中國，百濟(jì)神州已完成了一項(xiàng)針對R/R經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的關(guān)鍵性2期臨床研究患者入組，并正在開展一項(xiàng)針對一線非鱗狀NSCLC患者的3期臨床研究；一項(xiàng)針對鱗狀NSCLC患者的3期臨床研究；一項(xiàng)針對二線尿路上皮癌（UC）患者的2期臨床研究；以及一項(xiàng)針對具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）實(shí)體瘤患者的2期臨床研究。
替雷利珠單抗用于治療R/R cHL在中國的新藥上市申請（NDA）已被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理并納入優(yōu)先審評。百濟(jì)神州與新基公司達(dá)成全球戰(zhàn)略合作關(guān)系，授權(quán)新基公司在亞洲（除日本）以外開發(fā)替雷利珠單抗治療實(shí)體瘤。
關(guān)于百濟(jì)神州
百濟(jì)神州是一家全球性的、商業(yè)階段的、以研發(fā)為基礎(chǔ)的生物科技公司，專注于分子靶向和免疫腫瘤療法的研發(fā)。百濟(jì)神州目前在中國大陸、美國、澳大利亞和歐洲擁有超過2,200 名員工，在研產(chǎn)品線包括新型口服小分子類和單克隆抗體類抗癌藥物。百濟(jì)神州目前也正在打造抗癌治療的藥物組合方案，旨在為癌癥患者的生活帶來持續(xù)、深遠(yuǎn)的影響。在新基公司的授權(quán)下，百濟(jì)神州在華銷售 ABRAXANE®注射用紫杉醇（納米白蛋白顆粒結(jié)合型）、瑞復(fù)美®（來那度胺）和維達(dá)莎®（注射用阿扎胞苷）[i]。
前瞻性聲明
本新聞稿包含根據(jù)《1995 年私人證券訴訟改革法案》（Private Securities Litigation Reform Act of 1995）以及其他聯(lián)邦證券法律中定義的前瞻性聲明，包括替雷利珠單抗令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù)及其作用機(jī)制，有關(guān)百濟(jì)神州與替雷利珠單抗相關(guān)的進(jìn)展計劃、預(yù)期的臨床開發(fā)計劃、藥政注冊里程碑、商業(yè)化等。由于各種重要因素的影響，實(shí)際結(jié)果可能與前瞻性聲明有重大差異。這些因素包括了以下事項(xiàng) 的風(fēng)險： 百濟(jì)神州證明其候選藥物功效和安全性的能力；候選藥物的臨床結(jié)果可能不支 持進(jìn)一步開發(fā)或上市審批；藥政部門的行動可能會影響到臨床試驗(yàn)的啟動、時間表和進(jìn)展 以及產(chǎn)品上市審批；百濟(jì)神州的上市產(chǎn)品及藥物候選物（如能獲批）獲得商業(yè)成功的能 力；百濟(jì)神州對其技術(shù)和藥物知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)獲得和維護(hù)的能力；百濟(jì)神州依賴第三方進(jìn)行 藥物開發(fā)、生 產(chǎn)和其他服務(wù)的情況；百濟(jì)神州有限的營運(yùn)歷史和獲得進(jìn)一步的營運(yùn)資金 以完成候選藥物開發(fā)和商業(yè)化的能力；以及百濟(jì)神州在最近年度報告的 10-K 表格中“風(fēng) 險因素”章節(jié)里更全面討論的各類風(fēng)險；以及百濟(jì)神州向美國證券交易委員會期后呈報中 關(guān)于潛在風(fēng)險、不確定性以及其他重要因素的討論。本新聞稿中的所有信息僅及于新聞稿 發(fā)布之日，除非法律要求，百濟(jì)神州并無責(zé)任更新該些信息。
[i] ABRAXANE®, REVLIMID®, and VIDAZA® are registered trademarks of Celgene Corporation.
