藥康生物推出全人源抗體轉基因模型NeoMab（TM）及服務平臺

藥康生物

2023-06-08 12:59 4023

南京2023年6月8日 /美通社/ -- 經過4年的研發(fā)和驗證，藥康生物（股票代碼：688046）自主研發(fā)的全人源抗體轉基因小鼠模型NeoMab^?正式走向市場，服務生物技術公司和制藥企業(yè)的治療性抗體研發(fā)。

NeoMab^?小鼠是在BALB/c遺傳背景下，保留了編碼鼠源抗體基因的恒定區(qū)序列，但通過基因編輯將編碼人類抗體可變區(qū)的基因序列原位替代鼠源序列（圖1）。

圖1.NeoMab?模型人源化策略示意圖

經體外和體內實驗驗證，NeoMab^?小鼠有以下優(yōu)勢：

NeoMab^?小鼠使用人類V(D)J基因編碼抗體，且其使用頻率與人類近似，序列多樣性與人類接近。
NeoMab^?小鼠免疫系統(tǒng)健全，各免疫細胞亞群比例與BALB/c背景鼠接近。
抗體類型轉換及體細胞超突變正常發(fā)生，B細胞正常發(fā)育分化，血清中各種免疫球蛋白亞型含量與BALB/c背景鼠接近。
人類重組蛋白抗原免疫后，NeoMab^?小鼠抗原特異性結合血清效價與同批免疫的BALB/c背景鼠接近，3次免疫之后效價達到10⁵-10⁶左右。
獲得的抗體親和力（SPR檢測）約10^-10-10^-8，與FDA批準的臨床治療性抗體藥物相當，甚至更高。
抗體體外功能活性及體內藥效與FDA批準的臨床治療性抗體藥物近似。

藥康生物全人源抗體轉基因模型NeoMab^?及技術平臺，通過模型使用授權和高通量篩選平臺，協(xié)助創(chuàng)新藥企快速且低成本完成臨床前發(fā)現(xiàn)和驗證工作，優(yōu)化藥企資金投入，為創(chuàng)新藥研發(fā)賦能。

化零為整，合作共贏

藥康生物致力于為疾病機制研究、藥物研發(fā)和轉化醫(yī)學研究提供模型和技術服務支持。目前，藥康生物已經建成了斑點鼠、藥篩鼠等模型資源庫，可以為藥物靶點驗證和藥理藥效研究提供重要的模型支持。同時，藥康生物還搭建了腫瘤、代謝、心血管、免疫、神經等領域的非臨床研究服務平臺。這些平臺結合模型資源優(yōu)勢，可提供多領域的非臨床研究服務。

NeoMab^?平臺作為全新的成員，為抗體發(fā)現(xiàn)提供支持。通過與模型資源和各大專業(yè)技術服務平臺整合，藥康生物為藥物研發(fā)企業(yè)提供全方位的支持，推動新藥的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展。

關于全人源抗體轉基因模型

自1986年FDA批準第一個治療性抗體OKT3(Ecker, Jones et al. 2015)以來，治療性抗體迅速發(fā)展，抗體藥已成為現(xiàn)代生物醫(yī)藥的重要組成部分，是近幾年銷量最高的一類藥物。然而，研發(fā)成功率低、成本高、研發(fā)周期長等問題仍是抗體類藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)。

圖2. 不同人源化程度的抗體結構示意圖（來源：Luet al. Journal of Biomedical Science. 2020）

作為大分子藥物，免疫原性（ADA）是抗體藥能否成功的決定性因素之一。為了降低免疫原性，治療性抗體經歷了鼠源抗體、嵌合抗體、改型抗體、人源化抗體及全人源抗體等不同發(fā)展階段(Lu, Hwang et al. 2020)（圖2）。研發(fā)實踐證明，隨著人類序列占比的提高，免疫原性風險下降(Safdari, Farajnia et al. 2013)。然而，人源化改造需要花費額外的成本及時間，且即便經過人源化改造的抗體仍然不能消除免疫原性風險。以靶向PCSK9的抗體為例，Alirocumab和Evolocumab均為來源于轉基因鼠的全人源抗體，順利獲批上市，而人源化抗體Bococizumab則因免疫原性高而折戟臨床三期(Ridker, Tardif et al. 2017)。相對而言，完全由人類序列編碼的全人源抗體更具研發(fā)優(yōu)勢。

圖3.截止2022年獲批抗體分類及占比（左圖來源：Lyu, Xiaochen, et al. Antib Ther. 2022;右圖來源：根據各公司年報統(tǒng)計分析）

截止2022年，已有超過160種抗體療法獲得監(jiān)管機構批準上市，從趨勢上看，全人源抗體所占比例越來越大(Lyu, Zhao et al. 2022)。2022年銷量TOP50的抗體藥中，全人源抗體占據45%，而這些獲批的全人源抗體中，70%來自于轉基因小鼠（圖3）?？梢?，全人源抗體轉基因小鼠平臺用于全人源抗體研發(fā)的可行性及優(yōu)勢已經被充分驗證過。

第一代全人源化抗體轉基因模型是采用"TG+KO"技術制作的，即通過轉基因技術制備攜帶人類抗體編碼基因片段的TG小鼠，并且將小鼠內源的抗體編碼基因敲除（KO）。代表平臺是于1994年研發(fā)成功的HuMab(Lonberg, Taylor et al. 1994, Taylor, Carmack et al. 1994)平臺（BMS收購）及于1997年研發(fā)成功的XenoMouse(Jakobovits 1995)平臺（Amgen收購）。雖然人類基因片段數量有限，且免疫響應與野生型小鼠有明顯差距，但它們貢獻了2/3已獲批的來源于轉基因小鼠的全人源抗體（19個）。

第二代模型采用原位敲入的方式制作，即在小鼠內源抗體基因座插入人類抗體可變區(qū)基因庫，保留小鼠恒定區(qū)基因片段，這也是NeoMab^?采用的策略。第二代模型克服了人類基因片段數量限制、保留內源表達調控及Fc端介導的信號傳導(Murphy, Macdonald et al. 2014)，因此其免疫響應接近野生型小鼠。海外最知名的平臺是Regeneron于2009年研發(fā)成功的VelocImmune(Macdonald, Karow et al. 2014, Murphy, Macdonald et al. 2014)，截止目前該平臺已有7個抗體獲批。

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參考文獻:

[1]Ecker, D. M., S. D. Jones and H. L. Levine (2015). "The therapeutic monoclonal antibody market." MAbs 7(1): 9-14.

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[10]Taylor, L. D., C. E. Carmack, D. Huszar, K. M. Higgins, R. Mashayekh, G. Sequar, S. R. Schramm, C. C. Kuo, S. L. O'Donnell, R. M. Kay and et al. (1994). "Human immunoglobulin transgenes undergo rearrangement, somatic mutation and class switching in mice that lack endogenous IgM." Int Immunol 6(4): 579-591.

消息來源：藥康生物