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多國III期研究正在對4至11歲APDS（一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷）兒童患者服用leniolisib片劑進行評估
荷蘭萊登2023年2月21日 /美通社/ -- Pharming Group N.V.（以下稱"Pharming"或"公司"，阿姆斯特丹泛歐交易所交易代碼：PHARM，納斯達(dá)克交易代碼：PHAR）宣布，其III期臨床試驗（NCT05438407）已招募首位患者。該試驗對研究藥物leniolisib（一種口服選擇性磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑）用于患有活化磷酸肌醇3-激酶δ綜合征（APDS）的兒童進行評估。對于這種由基因變異引起的復(fù)雜進行性疾病，目前尚無獲批準(zhǔn)的治療方法。
在美國、歐洲和日本的研究中心，這項單臂、開放標(biāo)簽的多國臨床試驗將在大約15名已確診患有APDS的4至11歲兒童中評估leniolisib的安全性、耐受性和有效性。該研究的主要療效終點是12周時指數(shù)淋巴結(jié)大小的減少和總B細(xì)胞中初始B細(xì)胞比例的增加。次要終點包括使用經(jīng)驗證的患者問卷，根據(jù)對身體、社交、情緒和學(xué)校學(xué)習(xí)能力的測量，評估leniolisib改變健康相關(guān)生活質(zhì)量的能力。
Pharming計劃在2023年第三季度啟動一項類似的臨床試驗，該試驗將包括1至6歲患有APDS的兒童，以評估leniolisib的新兒科配方。 在最初的12周治療期后，通過開放標(biāo)簽擴展試驗，兩項兒科試驗中任何一項的合格患者將繼續(xù)接受leniolisib治療一年。
醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士、加州大學(xué)洛杉磯分校E.Richard Stiehm特聘教授、兒科系終身教授兼免疫學(xué)、過敏和風(fēng)濕病科主任Manish Butte評論道：
"在治療APDS時，目前的標(biāo)準(zhǔn)護理方法是使用一系列支持療法。雖然這些療法可以治療APDS的一些表現(xiàn)，但它們并不針對疾病的根本原因。Pharming對APDS患兒使用leniolisib的研究對于評估在疾病進展早期最大限度減少癥狀的可能性十分重要"。
Pharming在兒科APDS領(lǐng)域的leniolisib臨床開發(fā)計劃得到了一項II/III期臨床試驗積極數(shù)據(jù)的支持，該試驗的研究對象是將這種藥物作為12歲及以上患者的治療方法。正如2022年2月2日所宣布以及最近在美國血液學(xué)會國際醫(yī)學(xué)期刊《血液》1中所詳述，該試驗符合兩個共同主要終點：與安慰劑相比，服用leniolisib的患者實現(xiàn)了淋巴增殖的顯著減少（通過測量作為指標(biāo)的淋巴結(jié)大?。┖兔庖弑硇托Ｕ脑黾樱ㄍㄟ^測量外周血中初始B細(xì)胞的百分比）。
2022年上半年，歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）對leniolisib作為兒童APDS治療的兒科調(diào)查計劃（PIP）給予了積極意見。PIP包括兩項兒科臨床試驗的計劃。
Pharming首席醫(yī)學(xué)官、醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士Anurag Relan表示：
"我很高興我們在Phase III兒科臨床計劃中啟動了第一項試驗，對leniolisib用于APDS兒童患者進行評估，我期待著我們第二項兒科試驗的啟動?；谖覀冊?/i>12歲及以上患者中成功進行APDS的II/III期研究取得的令人鼓舞的結(jié)果，我們致力于將leniolisib帶給更低齡的患者，目標(biāo)是在他們出現(xiàn)可能在一生中發(fā)生進展的免疫相關(guān)癥狀之前進行干預(yù)。在繼續(xù)專注于APDS所有年齡患者的同時，我們致力于與監(jiān)管機構(gòu)合作，以期生成監(jiān)管報備文件并獲得批準(zhǔn)，為患有這種疾病的12歲以下兒童患者的治療提供支持。"
根據(jù)II/III期試驗結(jié)果和長期開放標(biāo)簽擴展數(shù)據(jù)，美國食品和藥物管理局（FDA）正在對Pharming的新藥申請進行優(yōu)先審查，將leniolisib作為APDS青少年和成人的治療方法，并已將處方藥使用者費用法案（PDUFA）的目標(biāo)審評日期定為2023年3月29日。此外，歐洲藥品管理局（EMA）人類用藥產(chǎn)品委員會（CHMP）正在評估Pharming關(guān)于在同一患者群體中使用leniolisib的上市許可申請（MAA）。Pharming預(yù)計，CHMP將于2023年下半年發(fā)布其對leniolisib上市許可申請的意見。
關(guān)于PI3Kδ過度活化綜合征（APDS）
APDS是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷，每百萬人大約有1至2人受到影響。APDS由兩種調(diào)節(jié)白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一種發(fā)生變異而引起。這些基因發(fā)生變異會導(dǎo)致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶δ）通路過度活化。2,3PI3Kδ通路中的平衡信號對于生理免疫功能至關(guān)重要。當(dāng)這種途徑過度活躍時，免疫細(xì)胞不能成熟和正常運作，導(dǎo)致免疫缺陷和失調(diào)。2,4 APDS的特點是嚴(yán)重、反復(fù)的肺感染、淋巴增生、自身免疫和腸病。5,6 由于這些癥狀可能與多種疾病有關(guān)，包括其他原發(fā)性免疫缺陷，APDS患者經(jīng)常被誤診，診斷延遲中位數(shù)為7年。7 由于APDS是一種進行性疾病，隨著時間的推移，這種延遲可能導(dǎo)致?lián)p傷的累積，包括永久性肺損傷和淋巴瘤。5-8 通過基因檢測可以做出明確的診斷。
關(guān)于leniolisib
Leniolisib是IA PI3K類110 kDa催化亞基δ異構(gòu)體的小分子抑制劑。PI3Kδ主要在血液細(xì)胞中表達(dá)，將磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）轉(zhuǎn)換為磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），對正常免疫系統(tǒng)功能至關(guān)重要。Leniolisib可以抑制PIP3的產(chǎn)生。PIP3作為一種重要的細(xì)胞信使，通過PDK1激活A(yù)KT，同時調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如增殖、分化、細(xì)胞因子生產(chǎn)、細(xì)胞生存、血管生成和代謝。與普遍表達(dá)的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3K?和PI3Kγ主要在造血細(xì)胞中表達(dá)。PI3K?的核心作用是調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（B細(xì)胞以及少部分T細(xì)胞）和先天免疫系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞）的多種細(xì)胞功能，這強烈表明PI3K?是針對APDS等免疫疾病可行且可能有效的治療靶標(biāo)。迄今為止，在對健康受試者進行的1期首次人類試驗以及對APDS患者的II/III期允許注冊研究中，Leniolisib均表現(xiàn)出良好耐受性。
關(guān)于Pharming Group N.V.
Pharming Group N.V.（阿姆斯特丹泛歐交易所股票代碼：PHARM/納斯達(dá)克股票代碼：PHAR）是一家全球生物制藥公司，致力于改變罕見、致人衰弱和危及生命疾病患者的生活。Pharming正在開發(fā)蛋白質(zhì)替代療法和精準(zhǔn)藥物的創(chuàng)新組合并將其商業(yè)化，包括處于早期到后期開發(fā)階段的小分子、生物制劑和基因療法。Pharming總部位于荷蘭萊頓，員工遍布全球，為北美、歐洲、中東、非洲和亞太地區(qū)30多個市場的患者提供服務(wù)。
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前瞻性陳述
本新聞稿可能包括"前瞻性陳述"。前瞻性陳述是管理層基于當(dāng)前預(yù)期和假設(shè)對未來預(yù)期的陳述，受到風(fēng)險和不確定性的影響。這些風(fēng)險和不確定性可能導(dǎo)致實際結(jié)果、表現(xiàn)獲活動與陳述中所明示或暗示的結(jié)果有重大差異。這些前瞻性陳述可通過其中使用的"旨在"、"雄心"、"預(yù)計"、"相信"、"可以"、"估計"、"期待"、"目標(biāo)"、"打算"、"可能"、"里程碑"、"對向"、"展望"、"計劃"、"可能"、"預(yù)測"、"風(fēng)險"、"時間表"、"尋求"、"應(yīng)該"、"目的"，"將要"和類似的術(shù)語和短語來識別。前瞻性陳述的示例包括涉及以下內(nèi)容的陳述：Pharming的臨床前研究及候選產(chǎn)品臨床試驗的時間和進展、Pharming的臨床和商業(yè)前景，以及Pharming對其預(yù)計營運資本需求和現(xiàn)金資源的相關(guān)預(yù)期，這些陳述受到多種風(fēng)險、不確定性和假設(shè)的影響，包括但不限于Pharming臨床試驗的范圍、進展和擴展以及由此產(chǎn)生的成本后果；以及臨床、科學(xué)、監(jiān)管和技術(shù)發(fā)展。鑒于這些風(fēng)險和不確定性，以及Pharming在提交給美國證券交易委員會（SEC）的2021年度報告和截止到2021年12月31日的表格20-F年度報告中所描述的其他風(fēng)險和不確定性，這些前瞻性陳述中所討論的事件和情況可能不會發(fā)生，故而Pharming的實際業(yè)績表現(xiàn)可能與預(yù)期或暗示的表現(xiàn)存在重大不利差異。本新聞稿中包含的所有前瞻性陳述均由本節(jié)中包含或提及的警告聲明明確限定。讀者不應(yīng)過分依賴前瞻性陳述。任何前瞻性陳述僅于本新聞稿發(fā)布之日作出，并且基于截止本新聞稿發(fā)布之日可供Pharming使用的信息。Pharming不承擔(dān)任何公開更新或修訂的義務(wù)。
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參考文獻
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Heather Robertson，投資者關(guān)系和企業(yè)傳播經(jīng)理
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