北京2019年4月25日 /美通社/ -- 陸道培醫(yī)學團隊利用基因組測序和分析鑒定出急性早幼粒白血病中一種特殊形式的 NPM1-RARG-NPM1 基因融合，論文于4月18日發(fā)表于國際學術期刊 British Journal of Cancer。
急性早幼粒細胞白血病 (APL) 曾經是極兇險，死亡率極高的一種白血病類型，但現(xiàn)在已經變成治愈率最高的白血病。這一進步主要得益于靶向藥物全反式維甲酸 (ATRA) 和砷劑的發(fā)現(xiàn)和應用。APL患者具有特征性的 t(15;17)(q22;q12) 染色體易位和 PML-RARA 融合基因。PML-RARA 既是分子病因又是治療靶點，已被做為 APL 的診斷依據(jù)。ATRA 通過靶向作用于 PML-RARA 蛋白的 RARA（維甲酸受體α）部分誘導腫瘤細胞分化，砷劑通過靶向作用于 PML-RARA 蛋白的 PML 部分促進腫瘤細胞凋亡。陸道培院士首先發(fā)現(xiàn)用精制雄黃（硫化砷）治療 APL 有卓越療效，并且進一步要求在陸道培醫(yī)院對初診的 PML-RARA 陽性的 APL 要做到“百不失一”，為 APL 的精準診治做出了卓越貢獻。
臨床診治過程中仍發(fā)現(xiàn)有少數(shù)病例雖形態(tài)學表現(xiàn)為典型的 APL，但對 ATRA 或砷劑治療反應不佳。這部分患者多無 PML-RARA 融合基因，如果不能被準確診斷，極易被誤診并貽誤治療。而對這部分患者的關鍵分子病因的研究，也對改善其療效具有重要意義。
近期，陸道培醫(yī)院的基因組學分析團隊運用綜合的基因組測序和分析，在臨床對砷劑和 ATRA 耐藥的 APL 患者中鑒定出了一種新的 NPM1-RARG-NPM1 融合基因，并從分子機制上解釋了患者的發(fā)病機制、形態(tài)學特征和治療反應。該融合基因導致 NPM1 蛋白功能異常和細胞分化受損，同時 RARG（維甲酸受體γ）基因異常也導致造血細胞分化停滯在早幼粒階段。所研究的患者因為特殊的形式導致丟失了 RARG 蛋白的部分保守結構域，導致對 ATRA 耐藥。而 RARG 的伙伴基因是 NPM1 而非 PML，使患者因無砷劑結合位點而對砷劑耐藥。
本研究由陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學室和哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液內科合作完成，陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學團隊承擔了基因組分析和相關致病機制分析工作。這是國際上首次報道 NPM1 和 RARG 融合導致 APL 發(fā)生，并且是首次報道嵌合融合形式的融合基因。若不進行基因組分析，這種嵌合形式的融合很難被發(fā)現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)有助于對臨床不典型的 APL 的進一步認識和研究。
陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學室自2017年成立基因組學分析團隊以來，已經培養(yǎng)和建立了成熟的基因組學分析隊伍和分析流程，為血液病基因組研究奠定了人才和隊伍基礎，并且為部分患者提供了有益的臨床診療建議。
論文的第一作者是陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學室的陳雪博士。陳雪是北京大學醫(yī)學部內科學（血液病）專業(yè)博士，曾獲北京大學學術創(chuàng)新獎和教育部博士研究生國家獎學金?，F(xiàn)為北京醫(yī)學檢驗學會血液和體液檢驗學分會委員、河北檢驗醫(yī)學診斷學會血液疾病檢驗診斷專業(yè)委員會委員、美國血液學會 (ASH) 會員、美國人類遺傳學會 (ASHG) 會員、中國遺傳學會遺傳咨詢分會 (CBGC) 會員、《國際檢驗醫(yī)學雜志》特邀審稿專家。
現(xiàn)主要負責血液病融合基因和基因表達分析項目的應用和持續(xù)改進，以及血液系統(tǒng)遺傳病相關研究工作，也是分子醫(yī)學室基因組分析團隊的主要成員之一。已于 Nature Medicine、British Journal of Cancer、Clinical Genetics 等國內外學術期刊發(fā)表論文30余篇，在美國人類遺傳學年會、日本血液學年會、韓國腫瘤學會年會和全國血液學年會做口頭發(fā)言和壁報交流10余次，并多次獲會議優(yōu)秀論文獎勵。
本文共同通訊作者是北京陸道培血液病研究院副院長、陸道培醫(yī)院病理和檢驗醫(yī)學科劉紅星主任和哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液內科王巍主任。
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