加州海沃德2018年7月18日電 /美通社/ -- Pact Pharma 日前已籌集了1.2億美元的風險融資，用于攻克迄今為止最為復(fù)雜的個性化診療形式之一的靶向新抗原T細胞。在谷歌旗下Google Venture的支持下，公司正在運用信息化思維來打造這一超個性化診療方案。
這一方案的難點在于，如何將這一技術(shù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用至可比其他細胞診療方案治療更多患者的多元化診療產(chǎn)品當中。
在以往，研發(fā)新抗原的公司們主要致力于利用腫瘤的特異性突變，來研發(fā)能引起免疫反應(yīng)的腫瘤疫苗。
而Pact的方法則更雄心勃勃。它使用新抗原作為“誘餌”，來從患者血液中篩選出較為少見的抗腫瘤T細胞，然后運用這些細胞中的信息來打造自體T細胞診療方案。
今年5月，Pact完成了由Google Venture領(lǐng)投的9550萬美元的B輪融資，Canaan Partners、AbbVie Ventures、Casdin Capital、DROIA、Foresite Capital、Invus、Pontifax、Taiho Ventures和雙湖資本也參與了本輪融資。Pact成立于2016年，并曾在16年末完成了由Google Venture領(lǐng)投的3000萬美元的A輪融資。
信息驅(qū)動型精準醫(yī)療是Google Venture在投資中的一個關(guān)鍵領(lǐng)域，目前GV已投資的企業(yè)包括以基因技術(shù)為基礎(chǔ)的公司Foundation Medicine Inc.、Grail Inc.、Freenome Inc.、LifeMine Therapeutics Inc.、23andme Inc.；醫(yī)療大數(shù)據(jù)公司Flatiron Health、DNAnexus Inc.、Owkin Inc.；以及基于新抗原的癌癥疫苗公司Gritstone Oncology Inc.。此外，GV還在基因編輯領(lǐng)域占有一席之地，它曾在2015年參與Editas Medicine的1.2億美元的B輪融資。
而B輪融資中的第二大投資者Canaan，則是被公司可為每一位患者量身定制治療方案的技術(shù)所吸引，Pact董事會成員同時也是Canaan的普通合伙人Nina Kjellson表示，這是對超個性化診療手段將會是未來癌癥治療的主流方式的認可。
目前，大多數(shù)個性化醫(yī)療產(chǎn)品僅包含一到兩種針對特定患者本人的要素，比如靶向治療特定突變，或使用患者的自體細胞作為起始原料，但剩余產(chǎn)品部分均為無差異標準化的。而Pact的診療方案則是從始至終幾乎每一步驟都在進行個性化定制。
Pact會為每一位患者分別進行個性化測序、生物信息學(xué)分析、免疫測定、基因工程和細胞制造的工作，這確保了他們的個性化診療產(chǎn)品，會依據(jù)患者自身的腫瘤和免疫系統(tǒng)情況來進行精確定制。
然而這也引發(fā)了一些疑問，公司能否在這種多模型的生產(chǎn)流程中保持合理的營業(yè)成本。
對此，Pact臨時總裁、Google Venture普通合伙人Blake Byers認為，細胞療法生產(chǎn)技術(shù)的創(chuàng)新速度使其成為可能。他表示，在過去的五年間，這一領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)進步已經(jīng)大大削減了生產(chǎn)CAR-T細胞所需的成本和時間。
“我們和一系列擁有著閉環(huán)技術(shù)和標準化生產(chǎn)流程的勞動力密集型新公司達成了合作，以便在制備過程中獲得額外的效率?！盉yers向BioCentury表示。已經(jīng)至少有6家公司正在研發(fā)全自動或半自動的細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)，以向藥品開發(fā)商們銷售。
Byers相信，Pact制造針對腫瘤特異性突變的T細胞的能力，將會使得CAR-T細胞療法在血液癌中的成功應(yīng)用擴展到實體瘤的治療當中?！皩τ趯嶓w瘤，我們必須要能更精準地區(qū)分癌細胞和健康細胞，并且要準確地描述出癌細胞的不同之處?！?/p>
Kjellson表示，公司在尋求可行的監(jiān)管路徑，以及定價模型、補償機制和制造方式時，就已經(jīng)開始了第一階段的T細胞療法。她在私下里表示，“我們正在著手研究變革抗癌領(lǐng)域下一代細胞療法的標準?！?/p>
從治療的角度來看，這些標準包括選擇性殺死實體瘤的能力，使用通過免疫測定驗證的靶標，以及使用擴增程度最小且易于移植的T細胞。此外，她還表示，Canaan還在尋找能以更短時間、更低成本生產(chǎn)細胞治療產(chǎn)品的方法。
“我們成功的關(guān)鍵因素之一，就是把信息化作為了關(guān)鍵的啟動工具，而非在事后才想到這一手段，” Kjellson說道，“研究過程中的每一部分，都會涉及大量的數(shù)據(jù)整合和適當?shù)臋C器學(xué)習，以便從每一次實驗中都能獲得較大收獲?！?/p>
Pact計劃在明年開始第一次新藥臨床試驗的申報。
Byers表示，Pact診療方案的目標是運用產(chǎn)品來增強患者自身的免疫系統(tǒng)，而非研發(fā)一個優(yōu)于患者自體免疫系統(tǒng)的產(chǎn)品來代替它。他指出，包含6月份在Nature Medicine上發(fā)表的關(guān)于有耐藥性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究在內(nèi)的，有關(guān)腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的文獻研究表明，靶向新抗原內(nèi)源性T細胞可以有效地對抗腫瘤。
“TILs和檢測點抑制劑都表明，患者體內(nèi)本身就存在擁有顯著治療效果的T細胞，”Byers說道，“我們正試圖充分利用免疫系統(tǒng)的這一特質(zhì)，從中提取出最優(yōu)的T細胞抗原受體（TCRs），然后嘗試制造出合成的TIL?！?/p>
療法的基礎(chǔ)是內(nèi)源性TILs療法，具體包含從切除的腫瘤組織中擴增、篩選，以及過繼轉(zhuǎn)移其中的一組T細胞。
Pact通過將新抗原特異性TCR融入從患者血液中新提取出的淋巴細胞中，來制備出合成TILs。Byers表示，“我們的優(yōu)勢在于，可以制備出患者所需的具體的細胞類型和細胞數(shù)量。”
不同于標準化的TIL療法，Pact的療法直接從血液，而非培養(yǎng)的腫瘤樣本中，來分離靶向新抗原T細胞，這意味著這一療法可以用于治療腫瘤中T細胞含量偏少的患者，以及那些難以獲取腫瘤樣本的患者。
Pact技術(shù)聯(lián)合創(chuàng)始人James Heath表示，公司的目的是為每一位患者“設(shè)計和提供”類TIL免疫應(yīng)答。Heath現(xiàn)在是西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所的所長和教授，他在加州理工學(xué)院的實驗室研發(fā)了基于納米粒子的免疫分析技術(shù)。
Pact的另外兩位技術(shù)聯(lián)合創(chuàng)始人分別為加州大學(xué)洛杉磯分校的醫(yī)學(xué)、外科、分子和藥理學(xué)教授Antoni Ribas，以及諾貝爾獎獲得者、曾任加州理工學(xué)院校長的生物學(xué)教授David Baltimore。Ribas還是采用“合成致死”療法治療腫瘤的Tango Therapeutics Inc.的聯(lián)合創(chuàng)始人。Baltimore也曾幫助創(chuàng)立免疫治療公司 Immune Design Corp. 和 Calimmune Inc.。
Byers表示，Heath的被稱作“imPACT”的磁性納米技術(shù)是整個公司設(shè)立的基石，因為這一技術(shù)使得Pact可以從血液中發(fā)現(xiàn)并捕獲新抗原特異性T細胞，通常這些細胞集中于腫瘤當中，而在血液里較為少見?！八麄兯鉀Q的是，如何增加可捕獲T細胞的復(fù)合物的親和力，以便來捕獲這些非常罕見的T細胞?！?/p>
這些納米粒子的表層覆有蛋白質(zhì)復(fù)合物，而這些蛋白質(zhì)復(fù)合物里含有附著在HLA分子上的潛在的新抗原肽，同時這些納米粒子還被可識別這些肽的DNA條形編碼所標記。
此外，至少有包含Neon Therapeutics Inc.在內(nèi)的其他公司，也在研發(fā)新抗原特異性T細胞療法。不同于Pact采用磁性技術(shù)來分離新抗原特異性T細胞，Neon的NEO-PTC-01技術(shù)主要包含了名為NEO-STIM的離體共培養(yǎng)過程，在這一過程中，患者體內(nèi)的新抗原特異性T細胞會被將變成新抗原的肽所刺激，從而進行擴增。2018年6月26日，Neon通過在納斯達克上市，籌集到了1億美元的資金。
Pact和Neon均拒絕就對方的技術(shù)發(fā)表評論。
為了進行個性化細胞療法，Pact首先對患者的腫瘤組織樣本進行DNA和RNA測序，然后運用生物信息化手段來識別導(dǎo)致肽突變的腫瘤突變。公司的算法可以推斷哪些HLAΙ類分子上的突變肽可能會被CD8+T細胞所識別。
Byers表示，盡管Pact的生物信息學(xué)手段看起來和以往在新抗原癌癥疫苗中普遍運用的手段很相似，但其主要區(qū)別在于，Pact并沒有嚴格測算哪種新抗原將會最具免疫原性，而是廣撒網(wǎng)之后交由它的imPACT免疫分析技術(shù)來尋找。
“在我們的算法中，我們不需要那么精準地去測算，”他說，“只需要保證所有的新抗原都已經(jīng)被包含在內(nèi)?！?/p>
Pact為每一位患者合成其個體所需的新抗原，然后把它們裝載至重組后的HLAΙ類分子上，并將肽-HLA復(fù)合物組合成四聚體。公司用約10萬個負載新抗原的四聚體，覆著在被DNA條形編碼所標記的磁性納米粒子上，并與從患者血液中提取的CD8+T細胞相混合，然后運用磁性技術(shù)分離那些同納米粒子相結(jié)合的新抗原特異性T細胞。
之后，這些細胞將被置于微流控系統(tǒng)當中，這一系統(tǒng)可以捕獲單獨的T細胞個體，并能通過讀取熒光DNA條形編碼來識別出每個人的新抗原。
接下來，這些細胞將會從微流控芯片中篩選出，并被測序其TCRalpha鏈和TCRbeta鏈，之后TCRalpha鏈和TCRbeta鏈將會被應(yīng)用至Pact的細胞療法當中。
“只差一步，我們就可以證實新抗原的存在，并獲得與這一新抗原相對應(yīng)的TCR，”Byers表示。他還補充說，因為這些TCRs已經(jīng)被胸腺的自身反應(yīng)性所過濾，所以它們不太可能會脫靶。
公司還表征了新抗原特異性T細胞的基因表達，以便來發(fā)現(xiàn)哪些更適用于細胞療法。
Byers表示，目前Pact運用imPACT技術(shù)可篩選出約100種預(yù)設(shè)的新抗原，隨著公司對于有效新抗原的理解更加深刻，這一數(shù)字可能還會有所下降。
在從CD8+T細胞中識別出新抗原特異性TCR的序列后，Pact使用暫未公開的技術(shù)，將這些序列應(yīng)用至從患者血液中提取的CD4+和CD8+T細胞中。
Byers表示，Pact“插入”新抗原特異性TCR序列，是一種消除T細胞內(nèi)源性TCR的方法，以便在生理水平上呈現(xiàn)新TCR。
“我們需要盡可能制備出同正常T細胞一樣的T細胞，TCR過表達可能并不是較有效的手段?！盉yers說道。
制備的工程細胞通過培養(yǎng)而擴增，然后被重新注入患者體內(nèi)。
根據(jù)Byers的說法，Pact可能會將含有單一TCR的細胞診療產(chǎn)品應(yīng)用至臨床，但計劃會很快轉(zhuǎn)向含有三個TCR的產(chǎn)品
公司目前還暫未確定這一療法的指征。Byers表示，由于新抗原的存在與較大的腫瘤突變負擔相關(guān)，Pact的療法可能不會針對那些突變負擔較低的患者，同時他補充說，療法也將不會針對那些能被現(xiàn)有免疫療法很好治療的指征。
Byers表示，Pact希望通過調(diào)整其篩查系統(tǒng)，來使它能夠用于篩查任何人類HLAΙ類等位基因，以便使這一治療方法能被更多患者所使用。目前篩查系統(tǒng)只能用于HLA-A02等位基因，這一等位基因在歐洲人群中普遍存在，且是攻克TCR療法的主要目標。
公司現(xiàn)在有能力針對每一種類型的HLA分子制作納米粒子，盡管“為了使這一療法能更好地應(yīng)用于臨床，我們還有許多工作要做?！盉yers說道。
Kjellson表示，一個主要的風險是，Pact能否在申報第一次新藥臨床試驗的計劃時間內(nèi)，將其生產(chǎn)流程“鎖定”入美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）所允許的范圍內(nèi)，這意味著公司需要引進合適的人才。
Byers表示，另一個風險是，雖然已有大量文獻證明了新抗原特異性T細胞在免疫治療中的作用，但是Pact能否可靠地找出具有強效抗腫瘤免疫力的T細胞這一點，仍然暫未得到證實。
“如果我們不能識別出最具治療相關(guān)性的T細胞，那就可能會失敗。因為一旦我們選擇了錯誤的TCRs，那么即使其他的步驟都是正確的，也會無濟于事?！盉yers說道。
他認為，由于Pact的技術(shù)要求它為每一位患者做出一系列的實時決策，公司已經(jīng)做好隨時更新其選擇新抗原和TCR的算法的準備。
“這使得我們有機會從每一位患者身上進行研究與學(xué)習，而這是以往的藥物研發(fā)從未真正做到過的，”Byers表示，“如果我們可以將這些信息系統(tǒng)體系化，那我們的技術(shù)就能在每一次治療當中得以完善?！?/p>
他承認公司需要和FDA合作，來明確哪些內(nèi)容需要修正以及如何修正?！白顗牡那闆r就是會進行別的審批流程，但我們?nèi)詴廊唤邮埽驗槲覀冎肋@將改進現(xiàn)有的治療手段?！?/p>
Byers認為，就像在軟件行業(yè)一樣，產(chǎn)品概念在藥物研發(fā)領(lǐng)域中，也會隨著時間的推移而發(fā)展的更加完善?！拔覀冞€處于早期階段，但隨著軟件較佳實踐與科學(xué)較佳實踐的結(jié)合，這會是一個非常有意義的時期?！?/p>
他表示，如果想要進入更大的市場，則需要有創(chuàng)新的準入標準的支持。Pact需要開始考慮“與臨床護理中心合作，找出顯著的成本改善方式，以便提升患者的體驗，并改變臨床護理流程，使患者在社區(qū)就可以接受治療?！?/p>
“如果我們想要實現(xiàn)我們渴望達成的影響，并在長時間內(nèi)保持公司的獨立，那我們就需要開始思考未來了?！彼f道。
